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MACROPROYECTO DE LA FM La fibrosis en órganos
vitales es una enfermedad
La fibrosis se puede producir en cualquier tejido del organismo, pero cuando se presenta en un órgano vital y progresa, incapacita al individuo y en poco tiempo provoca la muerte, aseveró la doctora Annie Pardo, coordinadora del proyecto “Genómica funcional, patología molecular y estrategias terapéuticas en enfermedades cronicodegenerativas fibrosantes”, una de las macrolíneas de investigación que forma parte del Macroproyecto de la Facultad de Medicina. Este proyecto, que también pertenece a los Macroproyectos Universitarios Transdisciplinarios para Escuelas y Facultades, está integrado por cinco líneas de investigación encabezadas por expertos de gran prestigio, que al mismo tiempo son miembros del Sistema Nacional de Investigadores y profesores universitarios. Ellos son los doctores Annie Pardo, de la Facultad de Ciencias, y Moisés Selman, del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias y profesor de las Facultades de Ciencias y Medicina, ambos especialistas en pulmón; Marcia Hiriart, del Instituto de Fisiología Celular, y Guillermo Robles, de la Facultad de Medicina, especialistas en páncreas, y David Kershenobich de la Facultad de Medicina, especialista en hígado. Al explicarnos qué es la fibrosis durante un entrevista para esta medio, la doctora Pardo comentó que es una respuesta cicatrizal de nuestro organismo a múltiples agentes etiológicos y que afecta a distintos órganos, como pulmón, hígado, riñones, páncreas, corazón y hasta piel. En términos generales, provoca la destrucción progresiva e irreversible del órgano afectado y representa la condición terminal de una gran variedad de enfermedades cronico-degenerativas, por lo que constituye un importante problema de morbilidad y mortalidad. Por ejemplo, mencionó que existen más de 100 causas que pueden originar fibrosis pulmonar. La más agresiva de ellas, la fibrosis pulmonar idiopática, afecta predominantemente a individuos mayores de 50 años, es progresiva y habitualmente letal en un plazo corto de tiempo. De hecho, se estima que 50 por ciento de los pacientes con este padecimiento mueren dos a tres años después del diagnóstico. La prevalencia de las enfermedades fibrosantes del pulmón va en aumento y en general carecen de tratamiento adecuado. En el caso del hígado también existen numerosas agresiones capaces de desencadenar un proceso fibrótico; destacan algunas infecciones virales, especialmente los virus de las hepatitis B y C y el uso crónico de alcohol, entre otras. Al igual que en el caso del pulmón existen fibrosis de causa desconocida, presuntamente autoinmunes, como la cirrosis biliar primaria. La fibrosis hepática y sus consecuencias constituyen un importante problema de salud pública. Explicó que otro proceso fibrosante afecta al páncreas. En este caso, la in-flamación se ha asociado con el desarrollo de resistencia a insulina, obesidad y riesgo de diabetes mellitus tipo 2. Las células beta también producen amilina y se ha observado que a mayor tiempo de evolución de este padecimiento se acumula material amiloideo, que sustituye el espacio previamente ocupado por las células beta. Los procesos patológicos no se han elucidado, pero de manera interesante son similares a los que se observan en la enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, como consecuencia de la ingesta de alcohol y la obstrucción biliar, entre otros, se desarrollan cuadros de pancreatitis aguda y crónica, y en esta última se produce la activación de células estelares que participan en el depósito de tejido fibroso con la consecuente insuficiencia pancreática. Aseveró tajantemente que para la gran parte de estas enfermedades, después de que se establecen, no hay tratamiento —a no ser que se conozca el agente que las produce— y que es lo que busca el estudio y planteamiento de estos proyectos. Al explicar cómo se traducen estas enfermedades a nivel físico, dijo que hay órganos que no interfieren en la función del organismo, como es el caso de la piel, a lo que agregó: “La fibrosis en la piel —un queloide— es terrible desde el punto de vista estético, aunque no interfiere con la vida del individuo, pero sí se bloquea la actividad del hígado, el corazón o el páncreas, es letal. “¿Qué sucede en el caso del pulmón? En la parte de los alvéolos pulmonares —donde se realiza el intercambio gaseoso— el oxigeno es captado y llevado a los tejidos a través de la sangre. Si estos alvéolos se destruyen por cicatrices fibróticas el intercambio gaseoso ya no se produce apropiadamente y el individuo desarrolla insuficiencia respiratoria crónica y progresiva y morirá de ella.” La doctora Pardo aseveró que la característica común en la fibrosis, independientemente del órgano afectado y el agente etiológico (conocido o no), es la activación de fibroblastos/miofibroblastos y la acumulación exagerada de moléculas de matriz extracelular, que incluye principalmente colágenas fibrilares, así como otras glicoproteinas y proteoglicanos, cuya consecuencia es la destrucción de la arquitectura normal y la pérdida de la función. Si bien la composición de los elementos de la respuesta fibrótica es similar en todos los casos, estudios recientes sugieren que hay una gran heterogeneidad en la composición y distribución de la matriz en el microambiente tisular según sean el agente etiológico y el órgano afectado. Sin embargo, no existe a la fecha ningún estudio comparativo de los componentes fibróticos de diferentes órganos o de los mecanismos involucrados en la fibrogénesis. Por ello, una de las fortalezas de este proyecto —mencionó— es que participan investigadores que tienen años en el estudio del tema, tanto a nivel clínico como básico, y conocen sobre cuáles son las bases de la fibrosis en cada uno de los órganos, del cual son especialistas. En este sentido es importante destacar que desde hace varios años se han desarrollado en México grupos con amplia experiencia e interés común en la fibrosis de distintos órganos, y han contribuido al desarrollo del conocimiento y a la búsqueda de nuevos esquemas terapéuticos. Al referirse al motivo que los llevó a integrarse como grupo, dijo que fue el preguntarse si es diferente la fibrosis en los distintos órganos: “Sabemos que es una respuesta del organismo ante un daño y en todas estas enfermedades hay un grupo de respuestas fibrosantes, de las cuales no se conoce el agente, y se llaman idiopáticas. Entonces, hemos decidido reunirnos y establecer una serie de objetivos comunes, paralelos a nuestros propios proyectos de investigación.” Comentó que se proponen la creación de una unidad analítica que permita explorar con ideas y metodología de vanguardia el proceso de fibrogé-nesis en distintos órganos, especialmente en hígado, páncreas y pulmón, así como el desarrollo de una base clínica amplia, de buena calidad y seguimiento riguroso, lo que en conjunto permitirá identificar los mecanismos fibrogénicos comunes y aquellos que sean órgano-específicos. “Vamos a utilizar un modelo experimental en animales para ver cómo se comportan las células responsables de hacer la cicatriz, cómo se comportan ante distintos agentes y en cada uno de los órganos… Y ¿por qué queremos saber esto? Además del interés científico deseamos avanzar en una serie de mecanismos, comprenderlos y, en cierta medida, poder diseñar mecanismos terapéuticos en cada uno de estos casos. “¿Por qué hacerlo? Porque queremos avanzar en el conocimiento y en el diseño de estrategias globales y esto es posible porque hay un grupo de expertos en distintas áreas, lo que provoca que el proyecto sea muy original en general, inclusive a nivel internacional; porque estamos analizando la misma respuesta biológica tratando de entender las especificidades de cada órgano.” La también coordinadora del Consejo del área de Ciencias Biológicas y de la Salud mencionó que otro objetivo es buscar marcadores generales de la fibrosis tanto en suero de pacientes como en plasma que permita el diagnóstico precoz de estas devastadoras enfermedades. En este sentido, se plantea la utilización de una combinación de métodos que incluyen entre otras ciencias genómicas: la proteómica y la bioinformática, las cuales se aplicarán en el estudio de una amplia gama de especímenes biológicos. Sobre los avances del trabajo, dijo que el proyecto es nuevo, pues comenzaron hace apenas unos meses, pero aun así ya se cuenta con un estudiante de doctorado que va a explorar las características de fibroblastos de hígado, páncreas y pulmón en respuesta a agentes fibrogénicos de estrés oxidativo, y que éste es uno de los pequeños proyectos que nace de este macroproyecto. Por otra parte, agregó que se pretende analizar la relación que hay entre la obesidad, la desnutrición y el desarrollo de fibrosis, ya que existen algunos datos que sugieren que el tejido graso podría tener alguna influencia. En su caso muy personal, mencionó que esta relación se desconoce por completo en el pulmón, por lo que es otra línea en la que se piensa avanzar. Cabe mencionar que la doctora Annie Pardo ha trabajado por cerca de 20 años en el área de la patogénesis de la fibrosis, principalmente pulmonar. Sobre la intervención de las metalo-proteasas de matriz extracelular, del cómo participan y cuál es su función en los mecanismos del proceso fibrótico. Al igual que ella, todos los investigadores participantes son expertos en un área específica relacionada con la fibrosis. Comentó que antes del macroproyecto ellos se reunían en seminarios para tratar de entender este fenómeno, lo que permitió que, naturalmente, construyeran el grupo de trabajo, y lo considera muy prometedor, al grado de que están pensando en realizar una reunión donde asistan expertos internacionales para interesar a los alumnos de posgrado —porque la formación de recursos humanos es otro de los objetivos del proyecto—; esto será de mucha utilidad, ya que muchos de estos padecimientos son letales e incluso más que el cáncer. Por ello, en este proyecto de “Genómica funcional, patología molecular y estrategias terapéuticas en enfermedades cronico-degenerativas fibrosantes” participan ya cerca de 20 personas entre investigadores y estudiantes, algunos de los cuales iniciarán su doctorado con protocolos que nacen de este megaproyecto, finalizó.
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