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Avances en el tratamiento de
la enfermedad vascular cerebral
- El director del proyecto da a conocer los aspectos
más relevantes del estudio
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Jacinto Santiago Mejía,
coautor del proyecto de investigación |
Galardonados con el Premio Canifarma
2003 en investigación tecnológica/clínica, el grupo
de investigadores encabezado por el doctor Rodolfo Rodríguez
Carranza, del Departamento de Farmacología de esta Facultad de
Medicina, describen los aspectos más relevantes de los estudios
que los han llevado a plantear un nuevo tratamiento para la isquemia
cerebral aguda, así como del producto de esta investigación:
el dexrazoxano, molécula con propiedades neuroprotectoras excepcionales.
Con la finalidad de conocer más
de cerca el desarrollo de la investigación titulada: “Dexrazoxano:
Una nueva opción para el tratamiento de la isquemia cerebral
aguda”, en entrevista para este medio informativo, el doctor Rodríguez
Carranza contesta a nuestras preguntas:
—¿Qué es la enfermedad
vascular cerebral?
“La enfermedad vascular cerebral (EVC) es un padecimiento que
se caracteriza por la presencia súbita de una serie de alteraciones
neurológicas que revelan pérdida parcial o total de las
funciones cerebrales. Estas alteraciones persisten por más de
24 horas y son producto de la reducción severa o de la suspensión
total del flujo sanguíneo en alguna porción del sistema
nervioso central. La falta de oxígeno y glucosa (isquemia cerebral)
por más de 4 a 5 minutos termina por producir daño tisular
irreversible, i.e., un infarto cerebral.”
— ¿Cuáles son
las causas principales de este padecimiento?
“Por su origen, el evento vascular agudo se clasifica en isquémico,
que es el más frecuente (80 por ciento de los casos) y en hemorrágico
(20 por ciento de los casos). El primero puede ser trombótico
o embólico. El trombótico (más de 90 por ciento
de los casos) se produce cuando se ocluye algún conducto arterial
por un coágulo que se forma en la pared del vaso sanguíneo.
La aterosclerosis es la causa más común de enfermedad
vascular cerebral oclusiva. El segundo es consecuencia de un émbolo
de origen extracraneal.”
—¿Cómo se manifiesta
la EVC?
“Las manifestaciones clínicas de la enfermedad vascular
cerebral son muy variadas; dependen del sitio y extensión del
infarto y de la presencia de un sistema de arterias colaterales capaz
de compensar la deficiencia del aporte sanguíneo de la zona afectada.
El paciente con un evento cerebral agudo puede tener alteraciones de
tipo neuromuscular (debilidad muscular, parálisis fláccida,
incoordinación motora, dificultad para hablar), sensorial (visuales),
autonómico (incontinencia urinaria) y cognoscitivo (aprendizaje,
memoria, pensamiento, razonamiento). Cerca de un tercio de los pacientes
con enfermedad cerebrovascular mueren inmediatamente, o en unas cuantas
semanas después del evento, y de un tercio a un medio de los
que sobreviven tienen un déficit motor o intelectual permanente
y requieren de atención médica especializada, costosa,
por periodos muy prolongados.”
—¿Cuál es la
incidencia del padecimiento?
“La enfermedad cerebral vascular es un grave problema de salud
pública. Los estudios epidemiológicos revelan una incidencia
anual promedio (primer accidente cerebrovascular) que varía de
200 a 400 casos por cada 100 mil personas. Se trata además de
la tercera causa de muerte en los países industrializados, sólo
después de las enfermedades cardiacas y del cáncer, y
la causa más frecuente de discapacidad permanente en adultos
y en ancianos.”
Además, preguntamos a Mónica
Fuentes Vargas, coautora de la investigación y estudiante de
doctorado en ciencias biomédicas:
—¿La enfermedad vascular
cerebral se presenta en todas las edades o sólo en los adultos?
“Aunque la EVC puede presentarse en todas las edades, es mucho
más frecuente en personas mayores de 45 años, y la frecuencia
se dobla con cada década de vida adicional. Es decir, a mayor
edad hay mayor riesgo de tener un accidente cerebrovascular.”
—¿La EVC se presenta
igualmente en mujeres y en hombres?
“Esta enfermedad es más frecuente en hombres menores de
50 años que en mujeres de la misma edad, lo que se debe a la
presencia de las hormonas sexuales (estrógenos) en las mujeres,
pero cuando éstas disminuyen en la menopausia, la frecuencia
es igual entre hombres y mujeres.”
Asimismo, Jacinto Santiago Mejía,
estudiante de doctorado en ciencias biomédicas y también
coautor, contestó a la pregunta:
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Doctor Rodolfo Rodríguez
Carranza |
— ¿Por qué se
produce el infarto cerebral?
“La isquemia cerebral desencadena una cascada muy compleja de
eventos bioquímicos que dan lugar a diversos metabolitos que
son los responsables de la muerte celular. La falta de oxígeno
y glucosa produce una serie de alteraciones que determinan despolarización
de la membrana celular, liberación de aminoácidos excitatorios,
concentraciones altas del calcio intracelular, y formación excesiva
de radicales libres. De la información disponible en la literatura
se puede concluir que el daño tisular producido por la isquemia
cerebral depende, en mayor medida, de la acción destructiva de
los radicales libres. La muerte celular se produce por necrosis y por
apoptosis (muerte celular programada). Es importante hacer notar que
entre la zona infartada y el tejido cerebral con perfusión normal
existe una región, denominada ‘de penumbra’, con
flujo sanguíneo disminuido y que se mantiene viable por algunas
horas. Igualmente, el tratamiento farmacológico oportuno evita
que el infarto se extienda a esta zona.”
Una vez que conocimos tanto las causas
como la incidencia de la enfermedad, faltaba saber cuál es el
tratamiento contra la EVC, y el doctor Rodríguez Carranza señaló:
“A la fecha, el tratamiento de
la enfermedad vascular cerebral está orientado a la prevención
del primer evento y a evitar su recurrencia mediante la eliminación
de los factores de riesgo (hipertensión arterial, hiperlipidemia,
tabaquismo, etcétera). La terapia postinfarto sólo se
refiere a las medidas generales de mantenimiento y a la disminución
de la presión intracraneal.”
—¿Tenemos fármacos
para el tratamiento del infarto cerebral?
“No, no hay medicamentos que eviten que la lesión cerebral
se extienda a la zona de penumbra. Los numerosos fármacos con
acciones neuroprotectoras en animales de laboratorio no tienen eficacia
clínica. Recientemente, se aprobó el uso de un trombolítico,
el cual disuelve el trombo y favorece la reperfusión de la zona
afectada.
—¿Cuándo inició
su proyecto de investigación y cuáles fueron sus propósitos?
“Nuestro interés en la fisiopatología del evento
isquémico y la falta de neuroprotectores útiles en la
clínica fueron los motivos principales para iniciar, hace más
de 10 años, este proyecto de investigación. Los propósitos
principales fueron: 1) diseño de un modelo experimental de isquemia
cerebral cuyas características se aproximaran al fenómeno
isquémico en seres humanos; 2) selección razonada de una
molécula capaz de evitar la formación de radicales libres,
y 3) evaluación experimental de las propiedades neuroprotectoras
de la molécula seleccionada.”
—¿Qué tipo de
investigaciones se efectuaron?
“A la fecha, todos los estudios se han llevado ha cabo en animales
de laboratorio. Para producir isquemia cerebral son sometidos a la sección
secuencial (32 días de intervalo) de las arterias caró-tidas
comunes. Esta estrategia permite establecer un estado de hipoperfusión
cerebral crónica, en analogía con la situación
clínica, y desencadenar el evento isquémico agudo en un
cerebro crónicamente isquémico. Como parte de este proyecto,
en una primera fase se estudiaron las alteraciones morfológicas
del círculo arterial cerebral (círculo de Willis), las
lesiones tisulares, la mortalidad y las alteraciones neurológicas
producidas por la sección de las carótidas. Una vez establecido
el modelo experimental se procedió a diseñar una estrategia
para cuantificar la magnitud del síndrome neurológico
isquémico. Finalmente, se llevó a cabo el ensayo preclínico
con la molécula seleccionada.”
Para conocer las condiciones en las
que se encuentra el modelo experimental y el tipo de animales que se
utilizaron en el proyecto, Constantino Ramírez Miranda, laboratorista,
respondió que se utilizaron ratones macho viejos, los cuales
son proporcionados por el Bioterio de esta Facultad de Medicina.
—¿Cuál es el
cuidado que se les tiene?
“Verificar que se mantengan las condiciones ambientales apropiadas,
como temperatura, humedad, ciclo luz-oscuridad. Asimismo, limpieza de
cajas, comederos y bebederos, cambio diario de material de cama de las
mismas y libre acceso al alimento y agua. Estos animales deben manejarse
de manera muy gentil, ya que se utilizan en estudios conductuales.”
—¿En qué otras
actividades colabora dentro del proyecto?
“Como laboratorista tengo a mi cargo los animales utilizados y
doy el apoyo necesario para que la anestesia, el procedimiento quirúrgico
y las evaluaciones conductuales se lleven a cabo en las mejores condiciones
experimentales.”
Una vez que conocimos parte del estudio,
le preguntamos al director del mismo:
—¿Cuáles han
sido los resultados más importantes de este proyecto de investigación?
“Las contribuciones más importantes de este proyecto se
pueden resumir de la siguiente manera: 1) La validación de un
modelo experimental de isquemia cerebral cuyas características
lo hacen diferente a los modelos tradicionales desarrollados por otros
investigadores. 2) El diseño y aplicación de una estrategia
que permite traducir en números los hallazgos del examen clínico
que se realiza a los animales de laboratorio, y cuyo manejo permite
establecer un índice de discapacidad neurológica. Este
índice proporciona con alto grado de certeza la magnitud de la
disfunción cerebral y el grado de neuroprotección. Y 3)
La validación experimental de las propiedades neuroprotectoras
del dexrazoxano. La contribución más importante de este
proyecto es la demostración de que este fármaco reduce
la mortalidad y la disfunción neurológica, y favorece
la recuperación funcional de los animales isquémicos.”
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Mónica Fuentes Vargas,
coautor del proyecto de investigación |
—¿Qué es el dexrazoxano?
“Es un derivado del ácido etilendiamiotetracético
que tiene propiedades quelantes, i.e., forma enlaces estables con los
átomos de metales catiónicos. Por este mecanismo elimina
la participación de dichos metales en diversos procesos fisiológicos
y patológicos. Esta molécula está patentada como
cardioprotectora y, a nivel clínico, se le emplea por su capacidad
de reducir el riesgo de lesión cardiaca en pacientes cancerosos
tratados con antraciclinas. Los resultados de nuestro estudio revelan,
por primera vez en la literatura, que el dexrazoxano tiene propiedades
neuroprotectoras excepcionales.”
—¿Cuál es la
importancia médica de sus hallazgos?
“Como ya se había señalado, no se tienen disponibles
para uso clínico fármacos capaces de evitar que el infarto
cerebral se extienda a la zona de penumbra. El dexrazoxano representa
la esperanza de tratamiento para los pacientes con EVC. Se anticipa
que puede reducir la mortalidad, la gravedad del síndrome neurológico
isquémico, y favorecer la recuperación funcional de los
pacientes con isquemia cerebral aguda.”
Para saber si la Facultad de Medicina
tiene derecho a una patente en el descubrimiento de las propiedades
neuroprotectoras del dexrazoxano, preguntamos al doctor Ernesto Trens
Flores, de la Coordinación de Investigación de la FM,
quien explica:
“Sí se puede solicitar una patente de nuevo uso y, de hecho,
ya iniciamos el trámite correspondiente. Esta patente procede
cuando a un medicamento conocido se le detecta una nueva aplicación
que no se relacione con la indicación para la cual ha sido registrado
y es conocida su acción. Para el caso del dexrazoxano se conoce
su efecto cardioprotector al disminuir la toxicidad cardiaca en el tratamiento
contra el cáncer; sin embargo, no se sabía de su efecto
neuroprotector, el cual fue demostrado por el doctor Rodolfo Rodríguez
Carranza y definitivamente se aplica para una nueva solicitud de patente,
que en este caso sería de nuevo uso. Esta patente estará
a nombre de la Universidad Nacional Autónoma de México,
como titular patrimonial, y el doctor Rodríguez Carranza como
inventor.”
A la pregunta de ¿quién
o quiénes financiaron el proyecto?, el director de la investigación
responde:
“Este proyecto fue financiado en su totalidad por esta casa de
estudios, por conducto de su Facultad de Medicina. Recientemente, el
Conacyt aprobó y brinda apoyo económico a un nuevo proyecto
cuyo propósito es crear un modelo in vitro de isquemia cerebral
y la búsqueda de moléculas que complementen la acción
neuroprotectora del dexrazoxano.”
—¿Quiénes participaron
en la investigación?
“En este proyecto han participado un buen número de alumnos
de licenciatura, maestría y doctorado. Entre ellos puedo mencionar
a Isela Rodríguez Boscan y a Darwin Lugo Sira, ambos de Venezuela,
quienes obtuvieron su grado de maestría con los resultados iniciales
de este proyecto. También puedo mencionar a Jacinto Santiago
Mejía y Mónica Fuentes Vargas, actualmente alumnos del
doctorado en ciencias biomédicas.”
— Doctor Rodríguez
Carranza, con los estudios y resultados obtenidos, ¿qué
sigue?
“El ensayo clínico. En esta etapa del proyecto se determinarán
las propiedades neuroprotectoras del dexrazoxano en pacientes con isquemia
cerebral aguda. Ya mencioné que este fármaco está
en uso clínico como cardioprotector; esta situación evita
los estudios de farmacología clínica fase I, que son muy
prolongados y costosos. En este momento estamos desarrollando el protocolo
de investigación que nos permitirá el estudio de esta
molécula en seres humanos.”
—¿Cuándo se
inician los estudios clínicos con el dexrazoxano?
“Se iniciarán en cuanto el protocolo de investigación
sea revisado y aprobado por los comités de ética y de
investigación de las dependencias participantes. Estimo que los
primeros resultados del ensayo clínico estarán disponibles
en el curso de los próximos dos años”, concluyó.
La información recogida de voz de quienes intervinieron en este
estudio, realizado en la Facultad de Medicina, es muestra de la grandeza
de la Universidad Nacional Autónoma de México y de los
maestros e investigadores que en ella participan.
En palabras del doctor Rodríguez
Carranza, pronunciadas durante la ceremonia de entrega del Premio Canifarma
2003, “el tema motivo de este proyecto de investigación
constituye un buen ejemplo de cómo se puede aplicar el conocimiento
básico a la solución de problemas de salud específicos.”
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