VIRUS ONCOGÉNICOS

Alejandro García Carrancá
Unidad de Investigaciones Biomédicas en Cáncer1,2
1Departamento de Biología Molecular y Biotecnología Instituto de Investigaciones Biomédicas - UNAM.
2División de Investigación Básica, Instituto Nacional de Cancerología - SSA.

Los virus y el desarrollo de tumores. Uno de los aspectos que más contribuyó a nuestro actual entendimiento de los procesos que están en el origen del cáncer, lo constituye la idea que la tumorigenicidad podía ser susceptible de explicaciones simples, basadas en un número reducido de genes. Esta idea se originó, entre otros, en estudios con pequeños agentes virales, como los poliomavirus, el virus de Simio 40 (SV40) y algunos retrovirus como el virus del sarcoma de Rous (RSV), los cuales podían inducir la transformación de células in vitro y llevarlas al camino de la malignidad. Esto mostró no sólo que algunos aspectos del cáncer podían ser reproducidos en células en cultivo, sino que existen virus, con elementos genéticos extraordinariamente simples -un millón de veces más simples que el genoma de nuestras células- que pueden evocar muchos de los cambios asociados con la transformación maligna observada en los tumores humanos.

Entre los virus conocidos hasta ahora, que se asocian con la formación de neoplasias tanto en animales como en humanos y que han mostrado tener capacidad oncogénica, se incluyen los virus tumorales de RNA, mejor conocidos como retrovirus oncogénicos, algunos miembros del grupo Herpesvirus, los Papillomavirus humanos, el virus de la Hepatitis B, los Poliomavirus y los Adenovirus. Si bien estos dos últimos poseen oncogenes capaces de transformar células en cultivo y pueden inducir tumores en modelos animales diferentes al huésped, hasta ahora no han sido asociados de manera directa con el desarrollo de tumores en los humanos. Por otra parte, desde hace tiempo se ha propuesto que algunos retrovirus oncogénicos pueden ser estar involucrados en el desarrollo de algunas cánceres en humanos, como leucemias, linfomas y sarcomas. Esto debido en especial al hecho de que algunos miembros de este grupo causan la formación de tumores similares en animales diversos.

Los primeros reportes de la existencia de agentes capaces de inducir la formación de tumores en animales se remontan a principios del siglo pasado, cuando Ellerman y Bang en Copenhagen en 1908 y Peyton Rous en el Instituto Rockefeller, en Nueva York en 1911, mostraron que existía un agente ultrafiltrable en la leucosis aviar y que se podían inducir sarcomas en pollos sanos, luego de la inoculación de filtrados libres de células provenientes de sarcomas de animales enfermos. El agente causal de los sarcomas de pollos mostró ser un retrovirus oncogénico, que se denomino virus de sarcoma de Rous (RSV) y se convirtió en el prototipo de los virus tumorales de RNA.

En esta sección se revisan algunos aspectos relevantes de los grupos de virus que han mostrado su capacidad para inducir la formación de tumores y que por ello, se asocian con el desarrollo de cáncer, tanto en animales como en el hombre.

Retrovirus oncogénicos. Los retrovirus aparecen al microscopio electrónico como partículas casi esféricas de aproximadamente 100 nm de diámetro, con un nucleoide denso rodeado de una envoltura compuesta de una o dos membranas electro-densas. En base a su estructura morfológica fina, los retrovirus se clasifican en partículas tipo A, B, C y D, siendo las primeras probablemente formas inmaduras de las otras que se distinguen por la posición de su nucleoide electro-denso.

Los retrovirus poseen un genoma constituido por dos moléculas de ARN, dentro de una cápside protéica y pueden encontrarse básicamente en dos formas dentro de las células; integrados al genoma celular, en este caso se conocen como virus endógenos, o como elementos extracromosomales, en cuyo caso se denominan virus exógenos.

Los retrovirus que tienen la capacidad para generar tumores de manera natural y experimental en animales, pueden dividirse en dos grupos de acuerdo a la velocidad con la que inducen la aparición de las neoplasias. El primer grupo formado por los retrovirus que inducen la formación de tumores tras infecciones crónicas del huésped y sólo después de largos periodos. A este grupo de virus se les conoce como retrovirus "lentos" y su mecanismo de acción tiene más que ver con la inactivación y/o activación de genes celulares durante la integración del genoma viral. El segundo grupo formado por aquellos retrovirus que causan la aparición de tumores de manera masiva y con gran rapidez, pocas semanas después de su inoculación y se conocen como retrovirus "rápidos", "oncogénicos", o "transductores". Estos virus poseen en general oncogenes transformantes en su genoma, que les confiere la capacidad de inducir tumores de las células que infectan.

Se han identificado más de 100 oncogenes diferentes, un porcentaje considerable de ellos con su contra parte viral. La idea de que un gen "acarreado" por un retrovirus puede inducir un fenotipo transformado, proviene de estudios realizados originalmente con mutantes condicionales, sensibles a temperatura, del RSV. Cuando las células se mantienen a la temperatura permisiva, estas mantienen el fenotipo transformado, pero cuando se cambian a la temperatura "restrictiva", lo pierden. Además, los estudios con mutantes del RSV, deficientes en su capacidad para transformar células, permitieron definir y asociar las propiedades transformantes, con un fragmento del RNA del genoma de este virus, el cual fue denominado src, por su capacidad para inducir sarcomas.

El genoma de los retrovirus contiene tres genes necesarios para la replicación; el gen "gag" que codifica las proteínas internas del corazón (core) de las partículas virales, el gen "pol" que codifica la polimerasa viral o transcriptasa reversa y, el gen "env", que codifica las proteínas y glicoproteínas de la envoltura. Además, todos los genomas de estos retrovirus llevan secuencias no codificadoras en los extremos. Existen secuencias redundantes (R) y únicas (U), localizadas en los extremos 5' y 3' que se denomina U5 y U3, respectivamente. Estas regiones se duplican durante la formación del provirus y constituyen los dominios llamados "repeticiones largas terminales" o LTR por sus siglas en Inglés (long terminal repeats) y donde se localizan los principales elementos que controlan la transcripción del genoma viral.

Virus de la Hepatitis B. El virus de la Hepatitis B (HBV) ha sido involucrado con el desarrollo de tumores humanos, en particular con el carcinoma hepatocelular (HCC). Lo anterior se basa en numerosos estudios que señalan, entre otros, la coincidencia de áreas con alta prevalencia de infecciones por HBV y alto porcentaje de HCC, un gran número de estudios de casos y controles, así como estudios prospectivos que demuestran que las infecciones crónicas con HBV constituyen factores de riesgo para desarrollar HCC. Esto es particularmente evidente en áreas con alta incidencia de HCC, tales como Taiwan, Senegal, Africa del Sur, Hong Kong y China.

El virus de la hepatitis B pertenece y es el prototipo de la familia Hepadnaviridae. Estos agentes comparten diversas propiedades bioquímicas y morfológica, tienen un elevado tropismo por el hígado y una clara tendencia hacia las infecciones crónicas. Otros miembros de este grupo incluyen los virus de la hepatitis del pato y la marmota. En el caso de este último, existe una gran similitud con el virus humano pues ambos se asocian con el desarrollo de cáncer hepático.

El virus de la Hepatitis B es único entre los virus Humanos debido a que la forma en que se detectaba tradicionalmente es mediante la determinación de un antígeno de superficie de proteína de cubierta (HBsAg), el cual se produce en cantidades extraordinarias como material no infeccioso, durante la replicación del HBV. En el suero de pacientes con infección viral y donde es posible detectar el antígeno de la hepatitis B (HBsAg), se observan principalmente tres tipos distintos de partículas virales; las más frecuentes son las partículas esféricas pequeñas, de aproximadamente 22 nm de diámetro, las segundas, partículas en forma de filamentos de tamaño variable y que se observan en menor concentración que las esféricas. Un tercer tipo de partícula, de mayor diámetro (42nm) y de estructura más compleja se observa en menor proporción.

La prevalencia de las infecciones virales varía entre los distintos países, por ejemplo va del 0.1-0.2% en lugares como los Estados Unidos, hasta valores superiores al 10% en algunos países de Africa. La transmisión clásica se realiza a través de la sangre o suero y se sabe que cantidades pequeñas de virus son suficientes para producir una infección. Debido a que el HBV puede estar presente en la sangre en grandes cantidades, no resulta sorprendente que la mayoría de los componentes que se producen a partir de ésta (plasma congelado, paquetes de eritrocitos, factores VIII y IX y albúmina), puedan ser infecciosos.

En los últimos años se han desarrollado vacunas contra el virus de la Hepatitis B, las cuales actualmente son obligatorias para personal que labora en Instituciones de Salud y para todas aquellas personas que manejen productos y fluidos humanos, en especial sangre.

Papilomavirus humanos. Los papilomavirus humanos (HPV) constituyen un grupo de virus con un tropismo estricto por células epiteliales, los cuales causan una gran variedad de proliferaciones cutáneas (verrugas de las plantas de los pies, comunes, planas o juveniles), así como lesiones escamosas de las mucosas, en particular las de las regiones ano-genitales, orales y de la laringe. Las infecciones persistentes con algunos tipos de HPV que infectan principalmente las mucosas genitales y, en particular la zona de transformación del cuello uterino, constituyen un riesgo elevado para desarrollar lesiones que progresen hasta carcinomas. Entre ellos, el HPV 16 representa un tipo de virus particularmente "malo", ya que se asocia con un elevado porcentaje de todos los tumores del cuello uterino, cerca del 50% de estos tumores contiene secuencias de este tipo (HPV16). Otros tipos asociados tradicionalmente con el desarrollo de cáncer del cuello uterino y denominados tipos de "alto riesgo", lo constituyen los HPV 18, 31, 33, 35, 45, y 58, entre otros.

A la fecha se conocen unos 200 tipos distintos de HPV, de los cuales aproximadamente la mitad ha sido clasificada, y se les ha asignado un número. Un número significativo de estos genotipos ha sido aislado de una enfermedad hereditaria rara, la epidermodisplasia verruciforme (EV), la cual predispone a los pacientes que la padecen ,a las infecciones por estos tipos particulares de HPV. Los carcinomas que se originan de los papilomas cutáneos expuestos al sol, de pacientes con EV, en general contienen DNA del HPV tipo 5 y ocasionalmente de otros tipos como el 8 y el 20.

Las evidencias que involucran las infecciones persistentes de algunos tipos de HPV con el desarrollo de cáncer en humanos son numerosas y entre ellas tenemos; 1) En prácticamente la totalidad de los tumores del cuello uterino (99.7%) se encuentran secuencias del DNA viral, 2) la mayoría de las ocasiones el genoma viral se encuentra integrado al genoma celular, con la pérdida específica de una región viral (E2) y 3) la gran mayoría, si no todos los tumores del cuello uterino y líneas celulares derivadas de ellos expresan transcritos específicos de la región E6 y E7.

Los genes E6 y E7 de los HPV de "alto riesgo" han mostrado ser oncogenes capaces de inmortalizar queratinocitos humanos, entre otras células, luego de su introducción en ellas por transfección. Los cultivos "organotípicos" de estas células inmortalizadas semejan mucho las neoplasias intraepiteliales que se observan en el cuello uterino y si bien no son capaces de formar tumores en ratones inmunodeficientes, su cultivo prolongado in vitro permite la aparición de clonas capaces de hacerlo. Esto muestra que las infecciones con los HPV de "alto riesgo" pueden inducir la aparición de tumores, si se permite un número suficiente de divisiones y generaciones celulares que permitan la aparición cambios espontáneos adicionales o inducidos por el virus.

Los productos de los oncogenes E6 y E7 de los HPV de "alto riesgo" interaccionan con un número significativo de proteínas celulares, entre las cuales se encuentran p53 y pRb, principalmente. Las interacciones de E6 con p53 y E7 con pRb, resultan en su inactivación y degradación, lo cual contribuye de manera significativa a incrementar la inestabilidad genómica de las células que los expresan y a una pérdida de sus controles sobre la replicación y el ciclo celular. Si bien es clara la contribución que estos oncogene tienen en el desarrollo del cáncer, es claro también que se requieren de otras lateraciones a nivel celular para que se desarrollen los tumores.

Virus de Epstein-Barr. Las infecciones con el virus de Epstein-Barr (EBV) han sido asociadas con al menos cuatro tipos diferentes de tumores humanos malignos, en especial con la forma Africana de linfoma de Burkitt y el cáncer naso-faringeo, pero también con linfomas de células B en individuos cuyo sistema inmune se encuentra comprometido después de transplantes o por SIDA. También se ha propuesto que las infecciones con EBV contribuyen al desarrollo de linfomas de Hodgkin, donde se presenta una forma clonal del DNA viral en cerca del 40% de los pacientes positivos a células Reed-Sternberg.

El EBV pertenece al grupo de los Herpesvirus pues presenta todas las características morfológicas de los demás miembros del grupo. Los viriones tienen alrededor de 180 - 200 nm de diámetro y las partículas infecciosas consisten de tres componentes básicos; un componente central en forma de dona, llamado nucleóide, una cápside de forma icosahédrica y una envoltura exterior. El componente central contienen el genoma viral, una molécula de DNA de doble cadena de aproximadamente 100 x 106 daltones.

Las infecciones por EBV en el hombre se inician en general por la orofaringe, donde el virus presumiblemente infecta linfocitos B que aparentemente tienen receptores específicos para el virus, pero son medianamente permisivos a la infección. Luego de la infección inicial, el virus se disemina posiblemente por viremia, o por la circulación de linfocitos B infectados. Sabemos que la infección de linfocitos B con EBV lleva una rápida transformación linfoblástica, acompañada de la expresión de marcadores de superficie e inmortalización de estas células en cultivo. Si bien los genes transformantes del EBV no han sido identificados con toda certeza, las proteínas EBNA-1 y EBNA-2, junto con proteína latente de membrana (LMP) son candidatos de consideración.

Si bien todavía no se entiende con toda precisión la patogénesis de ninguno de los tumores asociados con las infecciones por EBV, , este virus se constituye como el primer virus que contribuye al desarrollo de importantes enfermedades proliferativas de los humanos.

Poliomavirus humanos. Los poliomavirus pertenecen a una familia emparentada con los papilomavirus, de hecho hasta hace muy poco se consideraban un género perteneciente a la misma familia, los Papovaviridae. Actualmente se sabe que forman una familia en si mismos, con virus pequeños (38 a 43 nm de diámetro), que presentan una cápside con una estructura icosahédrica., formada por 72 capsómeros. La cápside contiene una molécula circular, de DNA de doble cadena, de alrededor de 5000 pares de bases.

La existencia de poliomavirus humanos fue sugerida desde 1965, cuando se observaron partículas parecidas a las de poliomavirus, en cortes de cerebro de pacientes con una enfermedad desmielinizante progresiva, llamada leucoencefalopatía multifocal (PML). Después de seis años de esfuerzos intensos, fue posible aislar el virus JC (JCV)de tejido humano con PML y el virus BK (BKV) de la orina de un receptor de un transplante renal.

Actualmente, los virus JC y BK constituyen miembros representativos de los poliomavirus, y en el caso de BKV, ocurren de manera generalizada en el mundo, a excepción de algunas poblaciones humanas aisladas.

Algunas de las características generales de estos virus incluyen las siguientes:

  1. La replicación del genoma circular es bi-direccional y se inicia en un solo punto del genoma (el origen de replicación, aproximadamente localizado a 0.67 unidades del mapa.
  2. Presenta dos etapas principales de expresión del genoma; la transcripción temprana ocurre en una dirección y la tardía en la opuesta, por lo cual se utilizan ambas cadenas del DNA.

La replicación de los poliomavirus en células permisivas puede ser detectada mediante los efectos citopaticos que producen, la formación de placas de lísis, la identificación de partículas virales al microscopio electrónico, la detección de antígenos virales en las células, o mediante la hemaglutinación de los eritrocitos.

Los poliomavirus humanos, al igual que los demás poliomaviurs, tienen la capacidad para transformar la morfología y algunas características de crecimiento de ciertas células in vitro. En la actualidad, sabemos que el genoma de estos virus contiene oncogenes, que de manera similar a los de los retrovirus, son capaces de alterar los controles que regulan la división y el ciclo celular. Algunos de los mecanismos que permiten a los antígenos T (grande, mediano y pequeños) de poliomavirus, transformar células en cultivo se conocen con detalle en la actualidad e involucran la interacción con un número elevado de proteínas celulares, cuya función se ve alterada como consecuencia de esta interacción.

Adenovirus humanos. Estos virus son responsables de una gran variedad de manifestaciones clínicas, que van desde enfermedades respiratorias de la infancia, hasta grandes brotes de neumonitis en cadetes militares. Los adenovirus fueron descubiertos de manera simultanea por dos grupos de investigadores que buscaban agentes etiológicos de la gripe y las enfermedades respiratorias moderadas en la década de los años 50.

Las partículas virales miden alrededor de 60 a 90 nm de diámetro y están formadas por cápsides icosahédricas, cada una compuesta por 252 capsómeros. Los 12 caspsómeros que forman los vértices se llaman pentones, debido a que cada uno de ellos está rodeado precisamente de cinco subunidades vecinas. Cada pentón tiene una fibra, cuyo tamaño varía de acuerdo al tipo viral. Los capsómeros que no están en los vértices se llaman hexones, debido a que son seis los otros capsómeros que los rodean.

El genoma viral está constituido por una molécula lineal de DNA de doble cadena, de aproximadamente 35,000 pares de bases, asociada con varias proteínas que ayudan a mantener su integridad. El genoma consiste de regiones tempranas y tardías, en la primera de ellas están contenidos los genes E1A y E1B, cuyos productos interactuan con e inactivan las funciones de las proteínas pRb y p53, respectivamente

Los adenovirus presentan algunas propiedades interesantes; permanecen infectivos por varias semanas a 4oC y, por meses a -25oC. Debido a que carecen de envoltura, son resistentes a los solventes de lípidos. Estos virus pueden propagarse de manera simple en cultivos de líneas humanas en cultivo, como HeLa, KB y Hep-2.

La clasificación de los adenovirus se realiza tradicionalmente en base a sus propiedades antigénicas, que permiten separarlos en diferentes serotipos y agruparlos en función de diversas características, como la capacidad para aglutinar eritrocitos.

Conclusiones. Los virus contribuyen al desarrollo de tumores mediante una serie de mecanismos variados, que van desde la estimulación de la proliferación celular, la introducción de elementos genéticos capaces de diversos controles celulares vitales, hasta la inducción viral de un estado de supresión inmune que permite la aparición de tumores, que no están ligados directamente al virus supresor.

Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia adquirida (HIV) tienen un riesgo incrementado para desarrollar ciertos tipos de tumores, en particular Sarcomas de Kaposi y linfomas de células B, pero también cáncer cérvico uterino las mujeres. Estos tumores se desarrollan con mayor frecuencia, aparentemente por el estado de supresión inmune causada por estos virus. Si bien los ratones transgénicos que expresan el gen tat desarrollan tumores similares a sarcomas de Kaposi, no se ha documentado hasta ahora la presencia regular de ese gen en los tumores humanos.

Por otro lado, si bien los virus Herpes simplex (HSV) han sido incriminados como participes en el desarrollo de algunos tumores en humanos, en especial los de las regiones anogenitales y orales, principalmente basados en estudios sero-epidemiológicos y de transformación in vitro de células murinas, diversos estudios recientes han fracasado al tratar de aportar evidencia sólidas de su participación en el desarrollo de tumores en humanos.

Si bien existen evidencias sólidas de que algunos miembros de al menos tres grupo de virus (poliomavirus como BKV y JCV y adenovirus -particularmente los tipos 12 y 18- y los cuales se incluyen en este trabajo) junto con poxivirus, (como el molluscum contagioso), provocan cambios asociados con la transformación maligna de las células, ninguno de ellos ha mostrado hasta ahora una asociación consistente con algún tipo de tumor en humanos.

Finalmente, en el caso de los humanos es claro que las infecciones ocasionadas por algunos de los virus no son suficientes per se para inducir la formación de tumores. En general, el hecho que se requieran largos periodos de latencia entre la infección primaria y el desarrollo del tumor y en algunos casos la necesidad de una interacción específica con algunos factores físicos o químicos, sugieren la necesidad de modificaciones adicionales para el desarrollo del tumor. Sin embargo, debido a que los tumores ligados a infecciones virales constituyen el 15% de todos los tumores humanos, estos virus se convierten en el segundo factor de riesgo para desarrollar cáncer entre los humanos, solo precedido por el consumo de tabaco.

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Última modificación 7 octubre 2015

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