INFECCIONES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

Leticia Rocha Zavaleta
Depto. Biología Molecular y Biotecnología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM
lrochaz@biomedicas.unam.mx

Introducción.
Los virus del papiloma humano (VPH) son un grupo de virus de DNA que pertenece a la familia Papillomaviridae, con 39 géneros y más de 200 tipos. Los virus VPH no poseen envoltura y tienen un diámetro aproximado de 52-55 nm. Se replican en el núcleo de células epiteliales escamosas (epiteliotrópico - en piel y mucosas) y se clasifican en tipos cutáneos y mucosos (Handisurya et al., 2016).

Papillomavirus cápside
Cápside Papillomavirus 16 L1. En:
Virus Particle Explorer (VIPER)

En el Cuadro 1 se presenta un resumen de las lesiones más comúnes asociadas con diferentes tipos de VPH.
Los tipos de VPH mucosos asociados con lesiones benignas (tipos 6 y 11 principalmente) son conocidos como tipos de "bajo riesgo", mientras que aquellos tipos asociados a lesiones malignas (tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 58, 59) son conocidos como virus de "alto riesgo". El DNA del VPH causante del cáncer cervical invasivo de la mujer es detectable en más del 95% de los casos; los genotipos 16 y 18 son responsables de más del 70% del cáncer cervical, y con el genotipo 45 contribuyen al 94% del adenocarcinoma de cérvix. Con un número estimado de 500,000 casos nuevos y 250,000 muertes por cáncer cervical , éste se sitúa en la tercera y cuarta posiciones en cuanto a incidencia y mortalidad de cáncer de la mujer en el mundo. (Rodríguez-Iglesias. 2012; Wheeler. 2013; Harden & Munger. 2016).

Género Especies Tipos de VPH representativos Tropismo Enfermedades asociadas
Alfa-PV α1 32 mucosas Hiperplasia epitelial
  α2 3, 10, 28 cutáneo Verrugas planas
  α4 2, 27, 57 cutáneo Verrugas comúnes
  α7 18, 39, 45, 59, 68 mucosas Neoplasia intraepitelial, carcinoma invasivo
  α9 16, 31, 33, 35, 52, 58 mucosas Neoplasia intraepitelial, carcinoma invasivo
  α10 6, 11 mucosas Condiloma acuminado
    13   Hiperplasia epitelial
 
Beta-PV β1c 5, 8, 12, 14, 19, 20, 21, 24, 25, 36, 47 cutáneo Epidermodisplasia verruciforme
  β2 9, 15, 17, 22, 23, 37, 38 cutáneo Epidermodisplasia verruciforme
  β3 49 cutáneo Epidermodisplasia verruciforme
 
Gamma-PV γ1 4, 65 cutáneo Verrugas
  γ4 60 cutáneo Verrugas
 
Mu-PV μ1 1 cutáneo Verrugas plantares
  μ2 63 cutáneo Verrugas
 
Nu-PV   41 cutáneo Verrugas
Cuadro 1. HPV - principales genotipos y enfermedades asociadas. Modificado de: Harden ME, Munger K.Human papillomavirus molecular biology. Mutat Res. 2017 Apr - Jun;772:3-12.

Morfología y clasificación.
Las partículas virales estan compuestas por una cápside proteica, conformada en un 95% por la proteína L1 y en un 5% por la proteína L2, las cuales se ensamblan para formar capsómeros heicosaédricos. Hacia el interior de la cápside se encuentra un DNA circular de doble cadena de aproximadamente 8000 pares de bases, constituido por ocho genes y una región regulatoria no codificante (Figura 1), la cual contiene sitios de unión para factores protéicos y hormonales del hospedero necesarios para que el virus pueda completar su ciclo de replicación. El genoma del VPH, lo conforman dos tipos de genes, aquellos que son codificados en las etapas tempranas de la infección, conocidos como genes E (del inglés Early = temprano), y aquellos que son codificados durante las etapas tardías del ciclo replicativo del mismo, conocidos como L (del inglés Late = tardío). Se conocen seis genes tempranos: E1, E2, E4, E5, E6 y E7 (aunque se considera que E4 es en realidad un gene tardío), y dos tardíos: L1 y L2. Los genes tempranos codifican proteínas involucradas en la replicación y regulación viral, así como en su capacidad carcinogénica. Por otro lado los genes tardíos codifican las proteínas estructurales que conforman la cápside viral.

Ciclo de replicación.
Aunque existen más de 200 tipos del virus, los mecanismos de infección son fundamentalmente similares: dos proteínas de la cápside viral, la proteína mayor de la cápside (l1) y la menor (L2)s, median la unión celular, internalización y tráfico del virus (Harden ME, Munger K. 2016). Los VPH no presentan fase lítica, se valen de las características de las células hospederas para propagar su progenie, liberada cuando las células terminales del estrato córneo sufren un proceso de descamación.
El ciclo de los VPH esta estrechamente ligado al crecimiento y diferenciación de las células epiteliales hospederas. VPH inicia su ciclo productivo infectando a las células poco diferenciadas de las capas basales del epitelio, donde inicia la transcripción de sus genes. La forma en que el VPH alcanza las células de los estratos bajos del epitelio es a través de lesiones, microlesiones o abrasiones del tejido.

Las oncoproteínas E5, E6, y E7 son los factores primarios responsables por el desarrollo y crecimiento del cáncer, pvía alteración de la regulación del crecimiento por parte de las proteínas hospederas y por inducción de inestabilidad genómica. Las oncoproteínas E6 y E7, en sinergia, tienen un papel central en el desarrollo de cáncer inducido por VPH. Ambas son proteínas nucleares y se encuentran también en el citoplasma. La expresión de E7 inmortaliza a los querotinocitos humanos; la combinación de ambas puede inmortalizar la mayor parte de los tipos de células primarias (Yap et al. 2017).

Papillomavirus genes

Se requiere vías de daño de DNA activadas por proteínas de VPH para la replicación viral, pero esto también contribuye a la progresión maligna. Se ha encontrado que las proteínas E5 aumentan la función de E6/E7 y contribuyen al progreso tumoral (Yap et al. 2017).

Cuando las células infectadas se diferencian y migran desde la capa basal hacia el estrato espinoso del epitelio, la replicación viral se estimula, produciendo la acumulación de viriones dentro del núcleo. El análisis de las moléculas de RNA mensajero viral durante las diferentes etapas de diferenciación de las células infectadas demuestra que la expresión de los genes tempranos ocurre a lo largo de todos los estratos epiteliales, sin embargo la expresión de los genes tardíos se observa únicamente en los queratinocitos totalmente diferenciados de los estratos córneos, donde también ocurre el ensamblado de las cápsides virales que dan lugar a la formación de viriones.

Transmisión.
Los papilomavirus humanos se transmiten de diversas formas, entre ellas: contacto sexual, contacto materno, directo o indirecto. La adquisición no sexual ocurre cuando el HPV entra en contacto con lesiones con la piel a través de fomites, contacto con piel contaminada; la autoinoculación ocurre mediante el rascado, o durante el baño. La transmisión prenatal se ha sugerido, ante la presencia de lesiones por HPV en los infantes al momento del nacimiento. (LaCour, et al., 2012).

Interacción Hospedero-Virus.
El VPH exhibe un alto grado de tropismo por el epitelio escamoso en diferentes regiones corporales. Los tipos virales que inducen lesiones anogenitales se encuentran solamente en la región genital, mientras que los tipos asociados con verrugas cutáneas en manos y pies se encuentran restringidos a dichas áreas. Es posible que las diferencias en la distribución de los receptores para el VPH en dichas células sea un factor importante para la presencia restringida de tipos específicos de VPH, sin embrago los elementos más importantes que determinan la especificidad de los virus son los factores de transcripción producidos por las células hospederas. La expresión de los genes de los diferentes tipos de VPH la regulan de manera estricta y específica factores de transcripción, como AP-1, el factor específico de keratinocitos, NF-1/CTF, CEFI, CEFII y TEFI y algunos factores de origen hormonal

Patología.
Los VPH son los agentes causales de infección por transmisión sexual, de origen viral, más frecuentes a nivel mundial. Inducen la formación de papilomas, que en su mayoría son crecimientos benignos, fácilmente controlables. Sin embargo los VPH de alto riesgo que infectan el tracto genital están asociados con el desarrollo del cáncer cervical, que es el tipo de cáncer que con mayor frecuencia afecta a la población femenina de nuestro país. Dada su importancia la presente sección estará esencialmente enfocada a la descripción del proceso patológico involucrado con el desarrollo del cáncer cervical asociado al VPH.

Los VPH genitales infectan el epitelio del tracto genital bajo, produciendo verrugas y papilomas. El proceso neoplásico asociado con el VPH no se limita al epitelio escamoso, sino que también está involucrado con el desarrollo de lesiones de células columnares. La infección por VPH produce cambios importantes en la morfología celular, por ejemplo se observa la formación de una amplia vacuola perinuclear, el núcleo agrandado, irregular e hipercrómico, además de ser posible encontrar binucleaciones. Las células que han sufrido esta serie de cambios se conocidas como koilocitos y son consideradas como la "huella digital" del VPH.

La manifestación morfológica más común de la infección por VPH es el condiloma acuminado; estas verrugas genitales son comúnmente múltiples y ocurren con frecuencia en la vulva, extendiéndose hacia el portio vaginalis y el cérvix, produciendo lesiones filiformes pedunculadas que pueden coalescer produciendo masas similares a tumores. La verruga es esencialmente una hiperplasia epitelial benigna con acantosis y papilomatosis considerables. Sin embargo, la infección por VPH no siempre produce la formación de la lesión papilar típica, también puede producir lesiones conocidas como condiloma plano, que comparten las mismas características citológicas del condiloma acuminado, pero no se alzan sobre la superficie adyacente, por lo que no son visibles a simple vista. Imágenes en DermIS, Dermatology Information System.

La mayoría de las infecciones por VPH desaparecen después de algunos meses posteriores al diagnóstico. Las lesiones cervicales de bajo grado también tienden a regresar a la normalidad, sin embargo éstas también pueden progresar hacia lesiones de alto grado con un riesgo absoluto del 15-25% en el transcurso de 2 a 4 años, mientras que las lesiones de alto grado tienen una probabilidad del 50% de progresar a cáncer. En la mayoría de los casos la progresión no es un fenómeno abrupto, sino que transcurre lentamente a través del desarrollo de lesiones pre-malignas y pre-invasivas. Dichas lesiones pre-malignas del cérvix son conocidas como neoplasia intraepitelial cervical (NIC) y se dividen en tres grados (NIC1, 2 y 3) de acuerdo con la severidad de la lesión. Las características histológicas esenciales de la NIC incluyen la presencia de koilocitos, ausencia de diferenciación citoplásmica o estratificación ordenada y presencia de células multinucleadas. Cuando estas modificaciones abarcan menos del tercio bajo del epitelio cervical se considera una NIC1; cuando las células afectadas se extienden más allá del tercio bajo del epitelio, pero no abarcan el tercio alto se considera NIC2; mientras que NIC3 es la condición en la cual las células indiferenciadas, no estratificadas y basaloides ocupan más de dos tercios, o incluso todo el espesor del epitelio cervical.

El carcinoma microinvasor es el estado inicial del cáncer cervical, en el quel las células neoplásicas han invadido la membrana basal del epitelio. Cuando las células malignas infiltran el endocérvix y se asocian para formar tumores exofíticos que pueden manifestar una ulceración superficial, se considera que se ha desarrollado un cáncer invasor, mismo que posee la capacidad de extenderse hacia los tejidos vaginal, paracervical y parametrial adyacentes, para generar metástasis lejanas eventualmente.

Mecanismo molecular de la malignización mediada por VPH.
El VPH es capaz de transformar las células que infecta mediante la acción directa de los productos de dos de sus genes tempranos: E6 y E7. Las proteínas E6 y E7 de los VPH de alto riesgo son capaces de interaccionar con moléculas importantes para la regulación del crecimiento y replicación celular, así como para la reparación de daños sufridos por el DNA de las células sanas.

La proteína E6 de los VPH de alto riesgo se une con alta afinidad a la molécula conocida como p53, induciendo su degradación. La proteína p53 es un importante factor regulador de la replicación celular y es conocido como el principal represor de tumores en el ser humano, p53 es capaz de detectar daños sufridos por el DNA en cualquier célula del organismo. Si el daño ha sido en una etapa del ciclo celular en la que aún no ha ocurrido la replicación del DNA, p53 envía una señal para que el ciclo celular se pare y el daño sea reparado, una vez ocurrida la reparación la célula continúa su ciclo normal. Cuando el daño es sufrido durante o inmediatamente después de la replicación del DNA, p53 envía una señal para detener el ciclo celular, y como a este nivel es imposible reparar los daños, la célula sufre un proceso de eliminación por apoptosis orquestado por la misma p53. Con esto no se permite que los daños causados al DNA sean heredados a células hijas que pueden, eventualmente, ser el origen de un tumor maligno.

Una alta proporción de cánceres humanos demuestra tener daños en el gen que codifica la proteína p53, el cáncer cervical es una excepción, ya que en este caso el gen se encuentra intacto pero la proteína no se encuentra presente en las células infectadas por VPH, ya que E6 se ha encargado de eliminarla. De esta manera la célula queda desprotegida y los tumores se desarrollan cuando el número de mutaciones desfavorables aumenta y, a la par, se incrementa la malignidad de las células.

Por otra parte, la proteína E7 se une específicamente al producto del gen represor de tumores Rb. Rb fue descubierto y caracterizado en el retinoblastoma, es un factor regulador del ciclo celular, ya que se une directamente al factor transcripcional E2F, que a su vez induce la transcripción de elementos involucrados con la replicación celular. La proteína E7 de los VPH de alto riesgo tiene una alta afinidad por el sitio de unión de Rb a E2F, cuando la célula ha sido infectada por el virus la proteína E7 se une a este sitio en Rb impidiendo que éste mantenga controlado a E2F, el cual queda libre e induce la replicación celular continua. De esta manera E6 y E7 cooperan eficientemente en la transformación de las células, produciendo tumores cervicales a largo plazo.

Diagnóstico.
El método diagnóstico más ampliamente usado para la detección del VPH es la citología, conocida como prueba del Papanicolaou. La prueba se desarrolla en células obtenidas de un raspado de la pared cervical, que son posteriormente colocadas en una laminilla, fijadas, teñidas y estudiadas al microscopio. La presencia de koilocitos es el indicador clave de una infección por VPH, sin embargo el grado de avance de la lesión debe ser determinado por un estudio histopatológico.

El diagnóstico histopatológico se logra al estudiar al microscopio fragmentos de tejido cervical obtenidos a partir de una biopsia. Este estudio permite diferenciar los estratos del epitelio cervical, detectando así el nivel de infiltración de las células infectadas, así como áreas de invasión. El diagnóstico histopatológico es la prueba de oro para la detección y etapificación de las lesiones cervicales inducidas por VPH.

La terminología utilizada en el diagnóstico citológico e histopatológico de las lesiones cervicales pre-malignas ha cambiado gradualmente. Lo que inicialmente se conocía como Displasia Leve corresponde a NIC1, de igual forma la Displasia Moderada corresponde a NIC2 y la Displasia Severa a NIC3, en la clasificación citológica del Sistema Bethesda la infección por VPH y la NIC1 han sido agrupadas como Lesiones Intraepiteliales Escamosas de Bajo Grado (LSIL por sus siglas en inglés), mientras que las NIC2 y NIC3 han sido designadas Lesiones Intraepiteliales Escamosas de Alto Grado (HSIL por sus siglas en inglés).

También pueden ser visualizadas áreas específicas de células infectadas por VPH gracias a la reacción producida por la aplicación de ácido acético diluído sobre el tejido afectado. La reacción produce la formación de zonas blanquecinas (lesión acetoblanca) temporales, que indican la presencia del virus. La visualización de tales zonas se hace a través de un colposcopio, y esta técnica es normalmente usada como una herramienta para la toma dirigida de biopsias a ser analizadas por histopatología, y posteriormente para el tratamiento de las lesiones.

Además de las técnicas del laboratorio clínico existen hoy en día métodos moleculares para la detección del VPH. La Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) es un método que permite la detección de cantidades ínfimas de DNA viral, mismo que se localiza específicamente incluso si se encuentra mezclado con millones de hebras de DNA de la célula hospedera. El PCR es una técnica específica y sensible que permite la detección genérica de un amplio número de tipos de VPH, o que puede también ser utilizada para la detección específica de un solo tipo viral. Por otra parte la Captura de Híbridos es una técnica para la detección del DNA viral que utiliza un método colorimétrico para la determinación de muestras humanas positivas a la presencia del virus. La captura de híbridos se basa en la formación de híbridos de moléculas de DNA viral con sondas específicas de RNA, estos híbridos se exponen al reconocimiento de anticuerpos especialmente diseñados y que se encuentran acoplados a moléculas coloridas, las que son finalmente detectadas en un luminómetro. La captura de híbridos ha sido diseñada para detectar grupos virales, por lo que se puede aplicar para la búsqueda de grupos de virus de bajo riesgo o de alto riesgo.

Tratamiento.
El tratamiento de las lesiones causadas por VPH depende de la severidad y extensión de la misma. Las lesiones de bajo grado pequeñas son tratadas con crioterapia, mediante esta técnica las células infectadas son destruidas por congelamiento.

Cuando las lesiones son extensas, deben ser tratadas con electrocirugía, esta terapia involucra el uso de un asa diatérmica. Las asas diatérmicas han sido diseñadas para alcanzar una profundidad de corte equivalente al espesor del tejido que puede ser infectado por el VPH. El éxito del tratamiento es muy alto, el tejido cicatriza eficazmente y, al ser una técnica ablativa conservadora, no se compromete la capacidad reproductiva de la paciente tratada.

Las lesiones más extensas requieren de un tratamiento mas agresivo, para ellas se utiliza la terapia con rayo laser. En esta técnica se emplean aditamentos especialmente diseñados para generar una emisión laser con una capacidad de penetración que solo elimine las células potencialmente infectadas por el VPH, sin dañar tejidos vecinos. La terapia con laser puede utilizarse sola o como un apoyo para la electrocirugía. No compromete la capacidad reproductiva de la paciente, por lo que puede, al igual que la criocirugía y la electrocirugía, ser aplicada a pacientes jóvenes. Los efectos secundarios de las técnicas descritas son pocos y totalmente reversibles.

Las lesiones cervicales de alto grado deben ser eliminadas por métodos quirúrgicos más agresivos, como el cono cervical. Sin embargo esto no es aplicable cuando se detecta un cáncer invasor, en este caso la histerectomía (parcial o total dependiendo de las características de la paciente y de su tumor) es la alternativa quirúrgica empleada. Los cánceres avanzados, en los cuales la cirugía ya no es aplicable, son tratados con radioterapia y/o quimioterapia.

Epidemiología.
La infección por VPH genitales es una de las enfermedades de transmisión sexual más comunes en la población mundial. Se calcula que el 60-75% de la población sexualmente activa está infectada por algún tipo de VPH genital. Los VPH de alto riesgo han sido encontrados en el 99.7% de los tumores cervicales analizados. Anualmente se detectan alrededor de 500,000 nuevos casos de cáncer cervical, el 80% de dichos casos se encuentra en países en vías de desarrollo.

En México el cáncer cervical es el de mayor incidencia en la población femenina. Se ha calculado que 16 mujeres mueren diariamente por cáncer cervical. Se piensa que la mayoría de la población sexualmente activa está infectada por algún tipo de VPH, pero al tratarse de un virus latente, que se mantiene asintomático por períodos largos de tiempo, y que en la mayoría de personas infectadas se presenta como una infección subclínica, su detección y tratamiento no se dan de forma oportuna y, por lo tanto, el contagio aumenta día con día.

Control y prevención.
En los países desarrollados la incidencia de la infección por VPH es elevada, sin embargo el cáncer cervical asociado ha dejado de ser un problema grave de salud pública. En cambio, en países en desarrollo, este tipo de cáncer continúa siendo una causa mayor de mortalidad en la población económicamente activa. México tiene implementado un programa de detección oportuna del cáncer cervical, sin embargo la incidencia de esta clase de cáncer no ha disminuido. Se enfrentan problemas de diversa índole; por ejemplo, se sabe que el 40% de las laminillas analizadas no contienen células cervicales, por lo que el diagnóstico resulta imposible. El nivel de falsos negativos encontrados en el diagnóstico de la infección por VPH es alarmante. Además la cobertura y seguimiento de las pacientes atendidas es deficiente.

Principales recomendaciones de la OMS sobre las vacunas contra VPH
Fuente: World Health Organization (WHO). Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014. Wkly Epidemiol Rec. 2014; 89(43):465–92 (http://www.who.int/wer/2014/wer8943.pdf).

Se cuenta con vacunas profilácticas recombinantes registradas, de aplicación intramuscular en 3 dosis individuales: Cervarix, bivalente, incluye "viral like particles" (VLPS) de HPV-16 y -18 para la prevención del cáncer cervical; Gardasil (Merck) es tetravalente, contiene VLPS de HPV-16, HPV -18, HPV-6, HPV-11 (Garland et al., 2010; CDC. 2015).
El Gardasil, protege, adicionalmente, contra las verrugas genitales, y algunos tipos de cáncer de vulva, vagina y ano. Las jovenes con edades entre los 13 - 26 años pueden ser vacunadas si no recibieron las dosis en la edad indicada.
Se aplica en 3 dosis separadas: día 0, a los 2 meses y a los 6 meses. Se ignora si es necesario un refuerzo posterior.
No es terapéutica. Si una persona ha sido infectada, es útil para que no adquiera otra infección por alguno de los virus contemplados en la vacuna.

El CDC recomienda la vacuna para niños entre los 11 - 12 años (HPV Vaccine is Cancer Prevention for Boys. 2016), personas homosexuales y hombres cuyo sistema inmune se encuentre comprometido, hasta la edad de 26 años. (HPV Vaccine Safety, CDC. Septiembre 2015).

Los efectos secundarios severos no han sido atribuidos a la vacuna por expertos (CDC. 2010; CDC. 2015). Se encuentran en evaluación casos aislados y series que describen un síndrome de dolor regional complejo y un síndrome de taquicardia ortostática postural (Kinoshita et al., 2014; Danish Pharmacovigilance. 2014; Chandler et al. 2017).

Información para el público: Secretaría de Salud, México- Vacunas contra el Virus del Papiloma Humano. La Secretaría de Salud considera como candidatas a niñas cursando 5o. año de primaria, de 11 años edad, y aquellas de 11 años de edad sin escolaridad formal (última modificación 2015).

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Última revisión 29 mayo 2017


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