HERPES

Beatríz Gómez García
Laboratorio de Virología, Departamento de Microbiología y Parasitología
Facultad de Medicina, UNAM

Introducción.
El término herpes proviene del griego "herpein" que significa serpentear. La epidemiología de las infecciones por virus de herpes desconcertó a los clínicos por muchos años y no fue hasta 1950 cuando Burnet y Budding demostraron que el virus de herpes simple podía permanecer en forma latente después de la primo infección y reactivarse ante un estimulo. En 1954, Weller aisló de un mismo paciente el virus de la varicela y el de zoster; este hallazgo sugirió que un solo virus generaba dos cuadros clínicos diferentes.
La característica de permanecer persistentemente en el organismo y ser reactivados es una de las propiedades que comparten los virus pertenecientes a la familia de herpesviridae.

Los virus de herpes se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza y la mayoría de las especies animales son hospederos naturales de más de uno. Se han aislado y caracterizado mas de 100, varios de los cuales afectan al humano: herpes simple tipo 1 y tipo 2 (VHS-1, VHS-2), varicela zoster (VVZ), citomegalovirus (CMV), Epstein Barr, (VEB), virus herpes humano 6 (VHH6), virus herpes humano 7 (VHH7), virus herpes humano 8 (VHH8) y otros.

Virus de la familia Herpesviridiae, CDC
Familia Herpesviridae. Varios. CDC

Estructura y clasificación.
La estructura de los viriones de la familia herpesviridae es muy similar y es un criterio fundamental para definirla. Además de la estructura y su capacidad de establecer infecciones persistentes, los virus de herpes comparten otras características como la organización del genoma, estrategia de replicación, diseminación intracelular en presencia de anticuerpos anti-virales y la participación de la inmunidad celular para controlar la infección.
El genoma del virión de herpes es DNA bicatenario lineal que varía de 120 a 230 kbp, se localiza en el núcleo, el cual esta rodeado por una cápside icosaedrica con 160 capsómeros y ésta a su vez está cubierta por una envoltura lipídica con glicoproteínas virales. En el espacio entre la envoltura y la cápside se encuentran enzimas y proteínas virales, a este espacio se le denomina tegumento. El diámetro del virión es de 180 a 200 nm. El número de proteínas por virión varía, se estima que es de 30 a 35.

El DNA viral difiere en tamaño y organización de los genes en los diferentes virus. Sin embargo presenta características comunes y específicas, está compuesto por dos segmentos, uno largo y otro corto flanqueados por regiones repetidas que pueden invertirse con respecto a los segmentos, y los segmentos pueden invertirse con respecto a ellos mismos. El tamaño de los segmentos así como el de las regiones repetitivas varia entre los diferentes virus.

A pesar de presentar diferencias, los virus de herpes comparten algunas de las propiedades biológicas, con base en dichas propiedades se han clasificado en tres sub-familias. Las propiedades biológicas compartidas son:

  1. Todos codifican para enzimas involucradas en el metabolismo del ácido nucleico, síntesis de DNA y posiblemente procesamiento de proteínas. Sin embargo, la totalidad de las proteínas codificadas por cada virus varia.
  2. En el núcleo se sintetiza el DNA y se ensamblan las cápsides, la envoltura la adquieren las cápsides al atravesar la membrana nuclear.
  3. La infección productiva siempre conlleva a la destrucción de la célula infectada.
  4. Todos los virus de herpes stablecen infecciones latentes en su hospedero natural. En la forma latente el genoma viral se encuentra en circulo cerrado y únicamente se expresa parte del mismo.

Los virus de humanos se encuentran en las tres sub-familias: Alfaherpesvirinae, a la que pertenecen VHS-1, VHS-2 y VVZ. Las características de esta sub-familia son: amplio rango de hospedero, ciclo de multiplicación corto, diseminación en cultivos celulares y destrucción del hospedero, ambas rápidas, y capacidad de permanecer en forma latente, principalmente en células sensoriales. HHV6, HHV7 y HHV8, aunque no comparten la totalidad de las características mencionadas, son incluídos en esta sub-familia. En la sub-familia Betaherpesvirinae se encuentra el citomegalovirus (CMV); su rango de hospedero es restringido, su ciclo de multiplicación es largo y en cultivos celulares se replica con baja eficiencia, las células infectadas presentan citomegalia (células alargadas), y puede permanecer en forma latente en glándulas secretoras, células linforeticulares, de riñón y de otros tejidos. La sub-familia Gammaherpesvirinae se caracteriza por su rango de hospedero restringido al hospedero natural del virus. Un ejemplo es el virus de Epstein Barr (VEB). Son específicos para linfocitos T o B, en los cuales la infección es latente o lítica sin producir progenie infectiva.

Replicación.
La replicación se inicia con la interacción de las glucoproteínas virales con los receptores celulares originando la fusión de la envoltura del virus con la membrana plasmática o con las membranas vesiculares dependiendo del tipo de virus, de esa manera penetra la nucleocápside al citoplasma celular. La nucleocápside se une con la membrana nuclear y en el núcleo se lleva a cabo la trascripción y replicación del virus; en estos procesos participan las enzimas y factores de trascripción que se encuentran en el tegumento vírico.

Herpes simple tipos 1 y 2.
Son los patógenos más importantes de esta familia. El VHS-1 fue el primer virus de herpes que primero aislado. Ambos virus comparten homología del DNA, determinantes antigénicos y sintomatología. La respuesta inmune es permanente pero no es protectora.

Los genes se clasifican en pre-tempranos, tempranos y tardíos. La trascripción del genoma y la síntesis de proteínas virales se hace en forma secuencial en tres fases reguladas en gran parte por proteínas virales. En la primera fase se expresan los genes pre-tempranos (a), la función de las proteínas pre-tempranas es unirse al DNA para regular la transcripción del resto del genoma. En la segunda fase se expresan los genes tempranos (ß) que codifican por proteínas virales involucradas en la síntesis del DNA, entre ellas esta la polimerasa viral y por factores de trascripción. Finalmente en la tercera fase se sintetizan las proteínas tardías , que son principalmente estructurales.

La transcripción del genoma viral la hacen las transcriptasas celulares, pero se regula por factores de transcripción codificados por el virus y por la célula. La respuesta lítica o latente esta regulada por los factores de transcripción y genes celulares. En la respuesta latente se transcriben únicamente los genes pre-tempranos, en cambio, para tener una respuesta lítica se requiere la expresión de genes de las tres diferentes fases. El genoma de los virus de herpes tiene capacidad para codificar de 40 a 80 proteínas, aunque algunas de ellas no se expresan en cultivos celulares y están involucradas en el transporte del virus en el organismo.

Patogenia.
La patogenia de VHS-1 y VHS-2 es similar, con infección primaria generalmente asintomática, aunque pueden presentarse lesiones vesiculares. El virus inicia la infección en las membranas de las mucosas, se replica en las células mucoepitelilales originando infección lítica y se disemina a las células adyacentes y neuronas que inervan el sitio donde se inició la infección aguda. La infección latente en la neurona no produce daño aparente, pero diferentes estímulos la pueden reactivar. Una vez reactivado, el virus se multiplica, viaja a lo largo del nervio en forma centrifuga y ocasiona lesión en la terminal del nervio, por lo tanto todas las recidivas se producen en el mismo sitio. La expresión del genoma se requiere para la reactivación, pero no para el establecimiento de la latencia. El mecanismo para su establecimiento se desconoce, sin embargo, se piensa que para la expresión del genoma se requiere una proteína celular, tan es así que no en todas las estirpes celulares establece latencia.

El tipo de infección que resulta depende del estado inmune del individuo; los sujetos susceptibles desarrollan infección primaria después de la primera exposición al virus. Sujetos seropositivos pueden ser reinfectados con virus de otro tipo. VHS-1 y VHS-2 se transmiten por diferentes vías e infectan diferentes sitios del cuerpo.
A grandes rasgos se considera que el HSV-1 infecta de la cintura para arriba y el VHS-2 de la cintura para abajo, sin embargo esta diferenciación no es estricta.

Epidemiología.
La infección por VHS-1 es frecuente en sitios hacinados y con condiciones precarias de higiene se tienen porcentajes de 90% de la población tienen anticuerpos antivirales. La infección por VHS-2 depende de la actividad sexual.

La infección por VHS-1 puede originar cuadros clínicos de variada severidad, que oscilan desde la gingovoestomatitis, herpes labial, panadizo herpético, meningitis, encefalitis con alta mortalidad y queratitis herpética que a su vez puede originar ceguera.

Lesión por herpes simplex en labio
Lesión por herpes simplex (HSV1) en labio inferior. CDC/ Dr. Herrmann

El VHS-1 en ubicación oral se transmite por saliva, besos, por compartir vasos, cepillos de dientes y en otras partes del cuerpo se debe a contacto del virus con la piel, se autotransmite con frecuencia, principalmente a los ojos. El VHS-2 se transmite por secreciones vaginales, contacto sexual y al neonato durante el paso por el canal de parto infectado.

Herpes genital vesicular papularHerpes genital vesículo-papular primario. CDC/ N. J. Flumara, G. Hart
Herpes genital en introito vaginalHerpes genital. Introito vaginal.
CDC/Susan Lindsley

El herpes genital activo en la madre es un factor obvio de riesgo aunque en gran porcentaje de los niños infectados la causa es herpes asintomático.

La posibilidad de que VHS-1 y VHS-2 establezcan infecciones latentes con recidivas asintomáticas favorece su transmisión, ya que un individuo infectado puede ser transmisor durante toda su vida. Los virus infectantes se encuentran en el líquido de las vesículas.

Diagnóstico.
El diagnóstico de laboratorio económico y rápido se realiza mediante la prueba de Tzank que consiste en hacer una impronta de las células y teñirlas con el colorante de Wright o Giemsa, y observar células fusionadas con varios núcleos, sincitios, así como inclusiones nucleares de Cowdry. No es posible confirmar la presencia del virus por medio de esta técnica ya que otros virus producen el mismo efecto en las células, inclusive el VVZ. Actualmente se hace uso de técnicas inmunoenzimáticas, biológicas, bioquímicas y de biología molecular para detectar anticuerpos o antígenos virales. La detección de anticuerpos solo es de utilidad para detección de la primo infección y estudios epidemiológicos.

Detección de anticuerpos por inmunofluorscencia
Detección de anticuerpos (verde). Inmunofluorescencia. CDC

Tratamiento, prevención y control.
Existen antivirales efectivos utilizados en el tratamiento de infecciones por VHS-1 y VHS-2, entre ellos famciclovir, aciclovir, valaciclovir. Los antivirales no eliminan las partículas virales que se encuentran en ganglios neurales, solo impiden su replicación, por lo que pueden presentarse reactivaciones. En estos casos, el uso de dosis mínimas de los fármacos, durante un tiempo prolongado, tratamiento denominado supresivo, se indica en los pacientes con brotes constantes, prolongados o intensos, aunque debe contemplarse la posibilidad de resistencias.

Los VHS se transmiten a través de las secreciones de lesiones, por lo es recomendable evitar contactos durante la lesión activa.

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Varicela zoster

Patogenia. El virus de la varicela (VVZ) origina varicela y su reactivación causa herpes zoster. Se caracteriza por una infección neurológica y dermatológica, posterior a un episodio de varicela en los ganglios sensitivos espinales y craneales. Una vez reactivado, el virus se mueve a lo largo de las fibras sensitivas hasta él área de piel que innervan. Herpes zozster se presenta como una erupción con vesículas de topografía unilateral, , que usualmente afectan de 1 - 3 dermatomas. Dicha reactivación ocurre, por lo general, una vez en la vida, sobre todo en pacientes de la tercera edad o en aquellos inmunodeprimidos (por HIV, cáncer, tratamiento con corticoesteroides, fármacos inmunosupresivos, por ejemplo).
El dolor asociado es permanente durante la fase aguda. Una vez que se han resuelto las vesículas, un gran número de pacientes mantienen dolor persistente, durante meses o años. Esta neuralgia postherpética implica la pérdida de autonomía y una calidad de vida pobre. (Bruxelle et al., 2012).

Presentación torácica de herpes zoster
A) Presentación torácica de herpes zoster;
B) Agrupaciones de vesículas.
Imagen CDC/MMWR 15 may 2008.

- Imágenes de Herpes Zoster en: DermIS.
- Herpes zoster. Internal Medicine Tutorial. Video útil y sencillo. En YouTube.

Complicaciones. La neuralgia postherpética. En individuos inmunocomprometidos puede dar lugar a enfermedades progresivas y graves, principalmente encefalitis post-infección y neumonía, en algunos casos fatales. La respuesta inmune celular que generalmente es más potente en adultos que en niños causa durante la infección primaria lesiones y cuadros graves, principalmente en pulmones, y da lugar a 20-30% de los pacientes con neumonía intersticial.

Diagnóstico. El diagnóstico se basa en la prueba de Tzank, con las dificultades mencionadas; el virus se puede aislar de las vesículas y recientemente se utilizan técnicas de biología molecular para su identificación.

Tratamiento, transmisión, prevención y control. Resultados satisfactorios se han obtenido con inhibidores de la síntesis del ADN (aciclovir y derivados), sin embargo se requieren dosis más altas que las recomendadas para HSV-1 y 2.

El virus se transmite por contacto directo, por gotitas de aerosol y por vía área en comunidades; también puede haber contagio por contacto con vesículas cutáneas. Es altamente transmisible. Se dispone de eficaz vacuna atenuada.

La infección por varicela puede ocasionar ocasionalmente que el virus atraviese la placenta, dando lugar al síndrome de varicela congénita que puede ser leve o severo. Cuando la madre ha estado en contacto con casos de varicela es recomendable determinar el nivel de anticuerpos anti-varicela.

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Virus de Epstein-Barr

Patogenia. El virus se descubrió al observar en el microscopio electrónico biopsias de linfoma de Burkitt; un hallazgo fortuito lo asoció a la mononucleosis infecciosa cuando se encontraron anticuerpos contra el virus en el suero de una persona que se recuperaba de dicha enfermedad.

VEB. Cortesía NCI

Los síntomas por VEB en los niños son generalmente subclínicos, en cambio en adolescentes origina mononucleosis infecciosa, que se caracteriza por presentar malestar general, faringitis, linfocitosis y frecuentemente hepatoesplenomegalia. Los pacientes se quejan de cansancio. La incidencia de mononucleosis infecciosa a nivel mundial se aproxima al 100%. La enfermedad recurrente es una fuente de contagio y puede causar diseminación asintomática.

Epstein Barr
Leucoplasia vellosa debida a VEB en paciente HIV positivo. CDC

VEB infecta las células epiteliales de la cavidad oral donde se multiplica, pasa a la saliva y se disemina al tejido linfático, es mitógeno para las células B y permanece en ellas en forma latente.

La inmunidad celular permanente participa en el control de la infección.

Complicaciones. Puede originar trastornos neurológicos como meningoencefalitis, síndrome de Guillian Barré. Se le ha asociado con carcinoma nasofaríngeo y con linfoma de Burkitt.

Diagnóstico. El diagnóstico de laboratorio se hace frecuentemente por linfocitos atípicos y anticuerpos heterofílicos.

Tratamiento, prevención y control. No se tiene tratamiento efectivo, la enfermedad es ubicua. Se transmite por la vía respiratoria, por gotitas, en los adolescentes a través de besos y contactos de saliva. La mejor forma de prevenir la mononucleosis infecciosa es exponerse al virus en la niñez ya que la enfermedad es muy benigna a edades tempranas.

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Citomegalovirus

Patogenia. CMV, de la familia de los herpesvirus, es un virus frecuente, puede infectar hasta 50 - 80 % de las personas en el transcurso, de la vida, pero es raro que se manifieste como enfermedad. La patogenia es similar a los otros virus de la familia, aunque no presenta un cuadro clínico definido y se le considera ubicuo. Permanece en forma latente en los leucocitos mononucleares y en órganos como riñón y corazón; se reactiva principalmente en condiciones de inmunosupresión y es muy frecuente en enfermos con SIDA. La inmunidad celular es esencial para resolver y controlar la infección. Imágenes de Citomegalovirus en The Internet Pathology Laboratory for Medical Education.

Epidemiología. La infección por CMV es frecuente a nivel mundial. La presentan el 50% de los adultos y del 0.5 a 5% de los recién nacidos. Su sintomatología no es específica, el virus permanece en el individuo toda la vida, se presenta en forma recurrente, y durante la recurrencia es fuente de contagio.

Diagnóstico. El diagnóstico se hace por la presencia de células citomegálicas, que son de gran tamaño y presentan una inclusión intranuclear basófila densa, ojo de lechuza. Las células citomegalicas se encuentran en cualquier tejido del cuerpo y en la orina; las inclusiones se observan fácilmente con tinción de Papanicolaou, hematoxilina y eosina.

Tratamiento, transmisión prevención y control. No se dispone de fármacos específicos, se utilizan los mencionados para las otras infecciones herpéticas, principalmente el ganciclovir.

Se transmite en transfusiones de sangre y en transplantes de órganos. Las infecciones en estas intervenciones son generalmente asintomáticas, y en caso de existir, los signos y síntomas son similares a los de mononucleosis infecciosa. El virus se encuentra con frecuencia en el riñón donde se replica y se elimina por la orina, lo cual facilita su aislamiento.

Existen la transmisión congénita y perinatal, y se le considera como un agente etiológico importante de defectos congénitos. En los países donde la inmunización por rubéola se ha llevado a cabo durante varios años y de manera exitosa, citomegalovirus es actualmente el agente viral principal que ocasiona trastornos congénitos. La infección por citomegalovirus puede reactivarse varias veces durante el embarazo, por lo que es recomendable tomar muestras de orina para cultivar el virus durante el transcurso del embarazo. No se tienen datos confiables sobre el porcentaje de niños nacidos con secuelas serias debidas a citomegalovirus, pero se conoce que 5-10% de los niños nacidos con inclusiones por citomegalovirus presenta secuelas congénitas serias y que otro alto porcentaje de estos niños (5-10%) tiene problemas de audición. Niños nacidos de madres que presentan primo infección tienen probabilidad más baja de padecer secuelas que niños nacidos de madre con reinfección. La manera más fácil de identificar una primo infección es por el titulo de inmunoglobulinas IgM anti-citomegalovirus. No se dispone de vacuna.

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Herpes virus de humanos 6, 7 y 8.

Patogenia. El HHV-6 se aisló en 1986 de pacientes de SIDA, se le considera el agente causante de roseóla (exantema súbito) y se le asocia con la fatiga crónica y diferentes problemas neurológicos. Hay dos variantes del virus, el HHV-6A y el HHV-6B. Inicialmente se presenta en niños de 2 a 3 años con exantema posterior y fiebre que dura de 2 a 3 días y el virus posiblemente permanece en el organismo en forma latente. Los síntomas son generalmente subclínicos en niños pequeños, en niños mayores, adolescentes y adultos. La reactivación origina probablemente síndromes similares a mononucleosis, con malestar general, faringitis, linfocitosis y frecuentemente hepatoesplenomegalia. Es común que los pacientes se quejen de cansancio.

Se considera que permanece en las células T y establece infección crónica con enfermedad también crónica. No se conocen sus formas de transmisión, aunque se piensa que todos los adultos estamos infectados con el HHV-6B. La inmunidad responsable del control de la infección al igual que los otros virus de la misma familia es la respuesta celular.

HHV-7 causa cuadros de roseóla similares a HHV-6 a edades mayores que este último, tiene tropismo para células T y permanece latente por toda la vida. Además, como HHV-6 son cofactores de infecciones en pacientes con SIDA.

El HHV-8 se presenta principalmente en pacientes de SIDA y se le asocia con el sarcoma de Kaposi.

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Última revisión 11 octubre 2013

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