DENGUE y
Fiebre chikungunya

Dra. Teresa Uribarren Berrueta
Departamento de Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina, UNAM.
berrueta@unam.mx

El dengue/dengue hemorrágico es una enfermedad infecciosa emergente de gran importancia en salud pública a nivel mundial, principalmente en zonas tropicales y subtropicales. En la actualidad, se estima que se encuentran en riesgo de adquirir la infección dos quintas partes de la población mundial, es endémica en más de 100 países y se contempla una proyección anual de unos 50 - 100 millones de casos nuevos/año (Murell, 2011, WHO, 2011). En México, el aumento de casos de dengue ha sido importante en los últimos 14 años.

El virus del dengue se encuentra dentro de la familia Flaviviridae. Se contempla como un arbovirus (Arthropod-Borne-Virus - virus transmitidos por artrópodos), ya que el mecanismo de transmisión es a través de la picadura de un mosquito del género Aedes, siendo el vector principal Aedes aegypti, aunque también ha sido encontrado en otras especies, como Aedes albopictus, Aedes poliniensis y Aedes mediovitattus.
Cabe mencionar que los arbovirus son un grupo taxonómicamente heterogéneo, con más de 500 virus que tienen en común el mecanismo mediante el cual se transmiten.

Distribución global del Dengue, WHO

Clasificación y estructura.
Existen 4 serotipos: DEN-1, DEN-2, DEN-3 and DEN-4. El virion cuenta con 10 proteínas: Central (core), membranal (M), glucoproteína de envoltura (E) y 7 proteínas no estructurales (NS).
El virus tiene forma esférica, con un diámetro aproximado de 50 nm. El genoma viral consiste en una cadena sencilla de RNA de polaridad positiva.

La proteína de la nucleocápside (V2/C, 14 kd) es un polipéptido básico, no glicosilado, asociado con el RNA viral, que da lugar a la nucleocápside, la cual está rodeada por una bicapa de lípidos con la que interacciona una proteína glicosilada transmembranal denominada (V3/E, 53-59 kd), en la que residen las principales actividades biológicas del virus como son: hemaglutinación, neutralización, unión a receptores celulares. La proteína V1/M (8 kd) es un polipéptido no glicosilado, su localización dentro del virión no es clara, pero se postula que es una proteína integral de membrana que puede interaccionar con la proteína V3/E así como con el complejo RNA - proteína V2/C.

Modelo de componentes del virus del dengue
Modelo de la organización de los componentes del virus del dengue. A. Viriones con envoltura, contienen 3 proteínas estructurales; las proteínas de envoltura (E) y membrana (M) - azul oscuro y claro, respectivamente están ancladas a la membrana viral (verde), y la proteína de la cápside (C) (naranja) cubre el genoma viral (rojo) (cortesía del Dr. R.J. Kuhn). B. El genoma es de una hebra, el RNA con polaridad positiva,con un marco único de lectura 5 y 3′- regiones no traducidas (UTR). Codifica para 3 proteínas estructurales y 7 no estructurales, representadas por las cajas de color. En: Angel RMd, Valle JR-d. Dengue Vaccines: Strongly Sought but Not a Reality Just Yet. PLoS Pathog. 2013;9(10): e1003551.

Replicación.
El virus entra en la célula por endocitosis mediada por receptores. La cubierta se funde con la membrana del endosoma. Al acidificarse el medio de la vesícula se libera la nucleocápside en el citoplasma. Los ribosomas se unen al genoma viral, fabricándose las poliproteínas tempranas
p230 y p270. Las poliproteínas se fraccionan para dar lugar a las proteínas no estructurales, entre las que se incluyen una polimerasa que transcribe el genoma, formando una plantilla de RNA negativo.

La proteína C (cápside) se traduce primero exponiendo el lugar de escisión sobre el que actuará una proteasa, y luego un péptido señalizador para la asociación con el retículo endoplásmico. Las glucoproteínas E se sintetizan más adelante, se glucosilan, se procesan en el aparato de Golgi y se transfieren a la membrana plasmática. Las proteínas de la cápside se ensamblan sobre el genoma de 42S y se asocian a regiones de las membranas plasmática y citoplásmica que contiene las proteínas E1-3 y el virus se libera por lisis celular.

Interacción hospedero-virus.
Las hembras del mosquito Aedes adquieren el virus del dengue al picar a un hospedero vertebrado virémico. El virus infecta las células epiteliales del intestino medio del mosquito, se disemina a través de la lámina basal hacia la circulación e infecta las glándulas salivales; en este sitio se establece una infección persistente con replicación importante en estas células. Tras picar al hospedero, la hembra del mosquito regurgita saliva llena de virus hacia la sangre de la víctima. El virus circula en forma libre por el plasma y entra en contacto con células susceptibles, tales como células endoteliales de capilares, macrófagos, monocitos y otras células del sistema fagocítico mononuclear.

Aedes aegypti hembra
Aedes aegypti
hembra. Picadura.
WHO/TDR/Stammers

El riesgo de dengue hemorrágico (DH) es mayor en el caso del serotipo DEN-2, seguido de DEN-3, DEN-4 y DEN-1. Los individuos infectados con un serotipo mantienen una memoria inmunológica prolongada que evita que sean infectados por el mismo serotipo y hay un corto periodo de protección cruzada contra los serotipos heterólogos que oscila entre 2 - 3 meses, después del cual son completamente susceptibles a la infección con los otros 3 serotipos. Desde luego, manifestación de la enfermedad dependerá también de otros factores, tales como el serotipo que ha infectado al paciente, la raza, la respuesta inmune, etcétera.

Los anticuerpos de infecciones primarias son en su mayor parte de la clase IgM y están dirigidos principalmente contra los determinantes antigenicos específicos del virus dengue. Las infecciones secundarias inducen anticuerpos IgG dirigidos contra los antígenos del grupo flavivirus. Los complejos antígeno-anticuerpo que se forman durante una infección secundaria facilitan la infección de nuevas células mononucleares. Los monocitos infectados se vuelven blanco de los mecanismos inmunes y al ser atacados liberan los mediadores químicos que aumentan la permeabilidad capilar, activan al complemento, liberan tromboplastina y en conjunto provocan los cambios fisiopatológicos propios de la fiebre hemorrágica del dengue.

El virus del dengue se replica en células de la médula ósea, hígado, tejido linfoide, bazo y en los histiocitos de la piel. A mayor número de células infectadas mayor severidad en las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Dengue corte histopatológico hepático. Cuerpo de inclusión en membrana nuclear
Corte histológico hepático. Cuerpo de inclusión en membrana nuclear.
WHO /TDR/Wellcome Trust

Las principales anormalidades fisiopatológicas son causadas por la activación de los fagocitos mononucleares. La nutrición, el sexo y algunos factores genéticos pueden ser importantes en la modulación de infecciones individuales mediante el efecto regulador de los linfocitos T o de la función de los fagocitos mononucleares.

Manifestaciones clínicas.
Fiebre elevada, de inicio agudo, con una duración promedio de 6-7 días, cefalea frontal, dolor retroorbital, mialgias y artralgias muy intensas ("fiebre quebrantahuesos"), náusea, vómito, diarrea, exantema maculopapular, escarlatiniforme, con petequias de color rojo brillante.

En los niños se caracteriza por cuadro febril, enrojecimiento de orofaringe, rinitis moderada,
tos, molestias gastrointestinales leves, y exantema. Es importante realizar el diagnóstico diferencial con sarampión y otras infecciones de vías respiratorias altas. Un porcentaje elevado de casos de FDH ocurre en este grupo etario.

El dengue hemorrágico es una forma severa de la enfermedad. Se caracteriza por:
Fiebre elevada de instalación súbita y que persiste aproximadamente por una semana, trombocitopenia, trastornos hemorrágicos que traducen como petequias, púrpura, hematomas, equimosis, prueba del torniquete positiva, sangrado gingival, epistaxis, hematemesis, melena, hematoquecia, hematoria, ascitis, derrame pleural, hematuria microscópica.
Pueden presentarse convulsiones, hepatomegalia. Sin tratamiento, puede aparecer un síndrome de choque.

Prueba del torniquete:
Se infla el manguito de presión sanguínea hasta un punto intermedio entre la presión sistólica y diastólica durante 5 minutos
Prueba positiva: 20 o más petequias por pulgada cuadrada (6.25 cm2)

Dengue petequias

La extravasación de plasma es la diferencia crítica entre el dengue hemorrágico y la fiebre de dengue. Se debe a aumento de la permeabilidad vascular y se manifiesta por hematocrito elevado (20% o más por encima del promedio), disminución plaquetaria (<100 000/mm3 ), disminución de la albúmina, derrame pleural (u otro tipo de derrame), insuficiencia circulatoria, que se aprecia con pulso rápido y débil, tensión diferencial disminuida o hipotensión, con piel fría y agitación.
Las plaquetas son células anucleadas de 2 - 4 micras de diámetro; en condiciones normales circulan 150 000 - 450 000/ mm3, tienen una vida media de 7 - 10 días, y su función principal es la formación del coágulo hemostático.

Grado 1
Fiebre y síntomas constitucionales no específicos
La prueba del torniquete positiva es la única manifestación hemorrágica

Grado 2
Manifestaciones del grado 1 + sangrado espontáneo

Grado 3
Señales de insuficiencia circulatoria (aceleración/ debilitamiento del pulso, estrechamiento de la tensión diferencial, hipotensión, piel fría/ húmeda)

Grado 4
Choque profundo (pulso y presión arterial no detectables)

Dengue erupción Dengue hemorragia subcutánea
Erupción en paciente.
WHO/TDR/Wellcome Trust
Hemorragia subcutánea. Dengue hemorrágico.
WHO/TDR/STI/Hatz

Diagnóstico de laboratorio de dengue.
La confirmación de laboratorio se realiza mediante pruebas que para detectar la presencia del virus, como es el aislamiento viral y pruebas moleculares o la determinación de anticuerpos a través de pruebas serológicas.
Entre las pruebas serológicas, se utilizan, con sus respectivas ventajas y desventajas: Prueba de Neutralización en Placa (NT), ELISA IgM e IgG, Inmunocromatografia Rápida (ICR o PanBio-test).
La determinación de anticuerpos IgM e IgG son de utilidad para determinar si se trata de una infeción primaria o secundaria; además, los estudios de IgG por Panbio pueden determinar si a pesar de tratarse de una infección secundaria, también hay una infección reciente (Dra. Ma. Eugenia Orozco Algarra, 2012).
Algunos de los métodos moleculares que se emplean en algunos centros de investigación son: RT-PCR, electroforesis en gel de agarosa y secuenciación Automática.

Dengue algoritmo diagnóstico
Procedimiento para la aplicación del nuevo algortimo para diagnóstico de laboratorio de fiebre por dengue y fiebre hemorrágica por dengue. De: CENAVECE, InDRE, RNLSP, 2008.

Tratamiento.
No existen medicamentos antivirales de acción efectiva contra este virus. Se ha demostrado que el interferon alfa administrado durante el comienzo de la enfermedad es capaz de evitar la evolución hacia las complicaciones, pero este producto biológico no es aplicable (por razones de costo y disponibilidad) en forma masiva como requeriría una epidemia.
Nota: La vacuna tetravalente se encuentra en etapa de ensayo clínico II en Latinoamérica (Laboratorios Sanofi Pasteur).

Durante la etapa febril se utilizan analgésicos (no aspirina por su acción antiagregante plaquetaria) e ingestión de abundantes líquidos.
Si hay sangrado discreto y las plaquetas > 100 000 mm3 se aplica tratamiento compresivo local. Si los sangrados son abundantes y las plaquetas están francamente por debajo de
100 000 mm3, se debe considerar transfusión de plaquetas. Pudiera utilizarse sangre fresca en el caso raro que las hemorragias hubieran sido tan intensas como para hacer descender las cifras de hemoglobina y hematocrito.

Ante signos de alarma es necesario canalizar una vena e iniciar la administración de líquidos por vía intravenosa; si se presenta choque hipovolémico se debe mantener la diuresis en 30ml/m2/hora y una ventilación adecuada.

Epidemiología.
En la actualidad el dengue representa un problema importante de salud pública en nuestro país. Con el control de Aedes aegypti en la década de los años 60, México estuvo libre de dengue hasta 1978 cuando fue invadido nuevamente por este vector. Desde entonces la enfermedad presenta un patrón anual, con picos en los meses de lluvia. La incidencia del dengue ha aumentado de manera constante en México, de 1.7 casos por 100 000 habitantes en al año 2000 a 43.03 casos por 100 000 habitantes en el 2012, debido a la urbanización creciente, sin controles adecuados, a la migración humana, a factores asociados al cambio climático con modificaciones en el ámbito ecológico, que han redundado en una expansión de los vectores, Aedes aegypti y A. albopictus. Este último, también un vector eficiente de este y otros virus, se introdujo en el continente americano a través del estado de Texas (1985) y se dispersó hasta Tamaulipas, Coahuila y Nuevo León; cabe mencionar que se tienen registros documentados en Quintana Roo y Morelos.

Distribución de casos de dengue y del vector A. aegypti en México

En la actualidad, ocurren brotes de importancia ocurren en prácticamente todo el territorio nacional, tanto en poblaciones urbanas como en rurales.

Situación actual.

Dengue. Distribución de casos, semana 19 - 2014
Casos de dengue por entidad federativa. México. Semana 19, 2014. FUENTE: SINAVE/DGE/Salud 2014

A nivel mundial: DengueMap. Mapa global interactivo, colaboración de CDC y HealthMap. Con los reportes recientes, obtenidos de diferentes medios. Los sistemas de vigilancia epidemiológica en salud pública tienen como objetivo determinar la frecuencia y distribución de la enfermedad en la población, conocer su magnitud e impacto, establecer los grupos y áreas de mayor riesgo, y realizar las acciones necesarias para la prevención y control.

Prevención y control.
Es necesario fortalecer los programas para la prevención del dengue y la vigilancia de las poblaciones de vectores y casos en humanos para reducir la densidad de vectores y la transmisión de la enfermedad, incrementar la capacidad de diagnóstico y la vigilancia clínica y epidemiológica, organizar suministros de agua seguros y confiables, incrementar el personal entrenado y fortalecer la investigación sobre la fisiopatología de las infecciones de dengue, así como mejorar la educación comunitaria en materia de salud, promover prácticas de higiene e incrementar la conciencia y capacidad de acción de la comunidad.

Se encuentra en evaluación la programación de vacunación en 8 países endémicos, en Asia (India, Sri Lanka, Thailand, Vietnam) y Latinoamérica (Brasil, Colombia, Mexico, Nicaragua). (Douglas et al. 2013).
Uno de los productos con mayor avance es la vacuna tetravalente ChimeriVax Dengue (CVD1-4) de Sanofi Pasteur. La evaluación del ensayo clínico Fase II solo demostró un 30 % de efectividad (promedio) y eficacia ante los serotipos DENV1, 3 y 4 y se considera que se requieren mas pruebas, modificaciones y/o ensayos clínicos en países endémicos de dengue. La seguridad de esta vacuna solamente podrá constatarse después de un seguimiento a largo plazo. (Halstead. 2012; Sabchareon et al., 2012; Douglas et al., 2013; Swaminathan et al., 2013).

Otras vacunas quiméricas corresponden, entre otras, a la desarrollada por los U.S. National Institutes of Health y la elaborada por Inviragen, ambas con diversos efectos secundarios y una pobre respuesta serológica. (Douglas et al., 2013; Beaumier et al., 2013; Swaminathan et al., 2013).

Por otra parte, gracias a los modelos utilizados y a trabajos de campo, existe la posibilidad de que un uso prudente de la bacteria endosimbiótica Wolbachia, pueda reducir la transmisión de manera significativa, al incidir en la reproducción de los insectos transmisores. Este iniciativa forma parte de un programa conducido por el instituto de investigación Fiocruz, Brasil. (Maciel-de-Freitas et al., 2012; Swaminathan et al., 2013).

En México, el Mexican Dengue Expert Group, ha llevado a cabo una estrategia basada en la evidencia que representa el primer paso hacia la adopción temprana de una vacuna contra el dengue en México.
Los especialistas de la Universidad Nacional Autónoma de México realizan estudios para verificar si se justifica la aplicación de la vacuna contra el dengue dentro del Esquema Nacional de Vacunación, mediante la evaluación de los resultados clínicos y los costos económicos.

Mexican Dengue Expert Group - 2014
Composición del Mexican Dengue Expert Group. Betancourt-Cravioto M, (...), the Mexican Dengue Expert Group. Introducing a Dengue Vaccine to Mexico: Development of a System for Evidence-Based Public Policy Recommendations. PLoS Negl Trop Dis, 2014; 8(7): e3009.

Los resultados de la última fase de investigación clínica, dados a conocer el 3 de septiembre del 2014, indican que la vacuna presenta una efectividad del 60 % en la prevención y reduce en un 80 % el riesgo de hospitalización por formas graves del dengue. Este estudio contó con la participación de 8 mil niños a los que se les aplicó la vacuna con el fin de darles seguimiento.
En su caso, la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (Cofepris) es la institución que debe autorizar el registro, lo cual podría darse a partir del 2016. (Información de: Fundación Carlos Slim. Salud. [internet]. Septiembre 2014).

En el hogar:

Información sobre el dengue para el público
Información general, medidas de prevención. Para el público.
De: promocion.salud.gob.mx

Vínculos.

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FIEBRE CHIKUNGUNYA

La fiebre chikungunya fue descrita a raíz de un brote localizado en Tanzania en 1952. El agente causal es un virus ARN del género Alfavirus, familia Togaviridae. Esta constituido por una hebra positiva de ARN con 12.000 nucleótidos que codifican
genes regulatorios y un gen estructural.
El término utilizado para describir la enfermedad, “chikungunya”, proviene del idioma kimakonde, que significa “doblarse”, debido a que los pacientes se aprecian encorvados a causa de los dolores articulares.

chikungunya virus - SEM
Uno de los vectores transmisores de fiebre chikungunya - Aedes albopictus
Partículas del virus Chikungunya. Microscopía de transmisión. Imagen coloreada. Cada virión, de unos 50 nm de diámetro, con un centro denso y envoltura. CDC/ C. Goldsmith, James A. Comer, B. Johnson. ID#: 17550 Transmisores de la fiebre Chikungunya: mosquitos hembra del género Aedes. Imagen de Aedes albopictus alimentándose de un hospedero humano. CDC/ James Gathany ID#: 4490

Se ingresa en este apartado debido a la similitud del cuadro clínico inicial de esta fiebre con el dengue, la presencia ubicua de los mosquitos vectores en el país, y al reporte de casos recientes en México.

Se considera de relevancia debido a que a finales del año 2013 se detectó el primer caso autóctono en América, en la Isla de San Martín. Hacia mayo del 2014 se contemplaban casi 11 000 casos.

Transmisión.
El virus se transmite a los humanosl humano por la picadura mosquitos hembra. Los principales vectores son Aedes aegypti (doméstico, peridoméstico) o Aedes albopictus (silvestre), infectados. Como sucede con el dengue, las personas infectadas mantienen la viremia durante días.
Existe la transmisión vertical del virus. Cuando la infección se presenta durante el periodo perinatal, la transmisión es de un 50%.
Asimismo, se considera la posibilidad de transmisión debida a transfusión sanguínea.

Cuadro clínico.
El período de incubación es de 3 - 7 días (rango: 1 - 12 días) con la posterior aparición de un cuadro febril de inicio similar al dengue, con fiebre elevada, exantema, cefalea, asociado a un compromiso articular múltiple, que puede afectar a 70 - 100% de los pacientes, principalmente en la forma de poliartralgias simétricas, con poliartritis (hasta en un 30%), mialgias (45 - 70%), el exantema fugaz presente en 30 -70%, es maculopapular, o petequial, en tronco y, con menor frecuencia, en extremidades, con involucramiento de plantas, palmas, rostro. Se ha reportado conjuntivitis en 3 - 56% de los casos. El dolor articular tiende a ser más severo por la mañana. Los tobillos, las muñecas y las articulaciones de la mano sufren la mayor afectación, aunque también puede presentarse en articulaciones mayores. Se ha descrito artritis migratoria con efusiones en cerca del 70% de los casos. (Montero. 2014; WHO - Nota descriptiva N°327, Marzo de 2014).

En la mayor parte de los casos, los signos y síntomas desaparecen en el transcurso de unos 10 días. Sin embargo, algunos pacientes pueden presentar un cuadro clínico crónico, con una persistencia mayor a tres meses, con manifestaciones articulares - poliartralgias, poliartritis distal y tenosinovitis distal, en tobillos y muñecas, síndrome de Raynaud, depresión, astenia). Se ha identificado, de manera rara, formas severas y atípicas de la enfermedad, con miocarditis, meningoencefalitis, hemorragias leves. síndrome de Guillain-Barré, uveítis, retinitis y problemas auditivos. (Montero. 2014. WHO - Nota descriptiva N°327, Marzo de 2014).
Los casos mortales son raros y se presentan, principalmente, en individuos de edad avanzada.

Diagnóstico.
ELISA puede confirmar la presencia de anticuerpos IgM e IgG. Las mayores concentraciones de anticuerpos no son demostrables antes de las primeras dos semanas de la enfermedad.
Existen varios métodos de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RT–PCR), de sensibilidad variable.

Diagnóstico diferencial.
Dengue. Cuadro clínico muy similar a la fiebre chikungunya. Involucra, además, a los mismos vectores y zonas endémicas de dengue. Cabe mencionar que un paciente puede llegar a padecer ambas infecciones.
Otras posibilidades diagnósticas son: leptospirosis, meningitis, paludismo, fiebre reumática.

Tratamiento.
No existe un fármaco antiviral específico para tratar la fiebre chikungunya. El principal tratamiento en la actualidad es sintomático, con antipiréticos, analgésicos e hidratación.

Vínculos:

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Fiebre del Nilo occidental:

El Virus del Nilo Occidental (Sín. Virus del Oeste del Nilo, VON, West Nile Virus) es un patógeno neurotrópico, causante de la "fiebre del Nilo occidental" y encefalitis. Pertenece a la familia de los Flaviviridae.
Se considera uno de los Arbovirus más expandidos geográficamente en el mundo; en 1999 se reportó por primera vez en el continente Americano (Nueva York), y se diseminó rápidamente hasta Sudamérica.
Aparentemente,
la rápida expansión del virus involucra a mosquitos del género Culex y a aves migratorias, que constituyen reservorio y hospedero muy competente. Se ignora el papel que de pudieran jugar diversos mamíferos silvestres.
En México se ha detectado en mosquitos, aves y equinos. También existen reportes de infección en humanos.

Especie de Culex, mosquito vector de la fiebre del Nilo Occidental
Culex quinquefasciatus, uno de los vectores de la fiebre del Nilo Occidental. CDC/Jim Gathany. #4464

Vínculos.

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Última revisión 18 noviembre 2014

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