NEUMOCISTOSIS

M. C. Evelyn Zorrilla Salazar, Dra. en C. Laura Rosio Castañón Olivares, lrcastao@unam.mx
Dra. en C. Biomed. Francisca Hernández Hernández frank-hh@comunidad.unam.mx
Unidad de Micología, Departamento de Microbiología y Parasitología Facultad de Medicina, UNAM

Introducción.
La neumocistosis es una infección causada por el hongo oportunista Pneumocystis jirovecii. Es una enfermedad cosmopolita y afecta principalmente a pacientes inmunocomprometidos, sobre todo a aquellos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Aunque usualmente el hongo se encuentra restringido a los pulmones, se ha demostrado su presencia en órganos como ganglios linfáticos, bazo, hígado, médula ósea y corazón.

Agente etiológico.
Pneumocystis jirovecii es un hongo ubicuo, unicelular, extracelular, que difícilmente se desarrolla en cultivos celulares y no es cultivable en medios sintéticos. Muestra marcado estenoxenismo, es decir, existe una alta afinidad entre elhospedero y el microorganismo parásito. Una característica estructural de interés y que lo diferencia del resto de los hongos, es la presencia de colesterol en la membrana celular. La ausencia de ergosterol explica su resistencia natural a la anfotericina B y a los azólicos.

Morfología - En P. jirovecii se distinguen principalmente dos morfologías: formas quísticas (quiste/asca) redondeadas de 4 - 6 µm de diámetro, de pared gruesa rica en beta-1,3 D glucano, que contienen hasta ocho formas tróficas (trofozoíto/ascospora) ameboides, mononucleadas, de 2 - 8 µm de diámetro, con filópodos - prolongaciones finas de su citoplasma, pero sésiles (Fig. 1).

Pneumocystis - ilustración de forma quística
Figura 1. Esquema de una forma quística de Pneumocystis jirovecii sobre la superficie alveolar. Imagen: Diana Campos Hernández.

Aunque el proceso de transición entre ambos estados incluye otras formas, éstas son consideradas secundarias. La microscopia electrónica de transmisión ha permitido distinguir tres tipos sucesivos de formas quísticas: precoz, intermediaria y tardía, las que pueden ser reconocidas según el número de núcleos, de 1 a 8 y la estructura de su pared celular. Se ha observado la formación del complejo sinaptonémico en el núcleo de las formas quísticas precoces, característica que apoya la existencia de un ciclo sexual.

- Ciclo de vida de P. jirovecii, así como las formas infectantes para la transmisión de la enfermedad, no han sido totalmente comprobadas. El cultivo en medios axénicos, ha demostrado que las formas quísticas se diferencian en formas tróficas las cuales son incapaces de revertir a quistes; sin embargo, cuando animales de experimentación son inoculados con formas tróficas puras, estas son capaces de producir quistes y viceversa. Con ese tipo de estudios, se cree que el ciclo de vida de P. jirovecii puede iniciar cuando las formas tróficas, de pared delgada y ameboides, se adosan a la superficie celular de los alveólos (Fig. 2). Las formas tróficas se nutren y desarrollan a expensas de la célula hospedera, y se cree que algunas de ellas se diferencian en gametos y se aparean, resultando un cigoto diploide que a través de meiosis I y II, engrosa la pared y se convierte en una forma quística de origen sexual o asca. Despues de múltiples etapas de maduración, se forman ocho ascosporas, las cuales salen del asca por un orificio preformado, constituyendo una nueva generación de formas tróficas que nuevamente se unen al epitelio alveolar. En esta etapa, las formas tróficas quizá podrían alternar tres opciones de desarrollo y reproducción: 1) repetir el ciclo sexual, 2) dividirse por fisión binaria dando lugar a formas tróficas “libres”, y 3) endoesporular, produciendo quistes de origen asexual que a su vez dan origen a nuevas formas tróficas.

Pneumocystis - ciclo de vida propuesto
Figura 2. Propuesta de ciclo de vida de Pneumocystis jirovecii. Alternancia entre la reproducción sexual y asexual. Imagen: M.C. Evelyn Zorrilla Salazar.

Por lo anterior, las formas quísticas podrían tener dos orígenes: Sexual, si se forman por la unión de dos gametos (formas tróficas diferenciadas) y a las cuales se les denomina ascas; o asexual, (quistes), originados por el desarrollo y maduración endógena de una forma trófica. De igual manera, las formas tróficas pueden tener ambos orígenes, sexual (ascosporas) si son el resultado de la división mitótica posterior a la meiosis del asca diploide; o asexual (trofozoítos), si son la consecuencia de la división mitótica de un individuo o de la maduración de un quiste.

- Hábitat. El ADN de Pneumocystis spp. ha sido detectado en muestras ambientales, pero su hallazgo no ha sido consistente. Hasta ahora, no ha sido definido ningún reservorio natural para este hongo, pues nunca se ha visualizado la presencia de los organismos con técnicas microscópicas.

- Taxonomía.
Reino: Fungi
Filo: Ascomycota
Subfilo: Taphrinomycotina (Archiascomycotina)
Clase: Pneumocystidomycetes
Orden: Pneumocystidales
Familia: Pneumocystidaceae
Género: Pneumocystis
Especies: jirovecii, carinii, wakefieldiae murina y oryctolagi

Epidemiología.
Se han registrado casos de neumonía por P. jirovecii (PCP) en todos los continentes, excepto en la Antártica. Es un hecho la alta frecuencia de la PCP en personas inmunodeprimidas cuyo recuento celular de CD4 es menor a 200 células/mm3.
Durante los primeros años de la epidemia de SIDA se estima que existían 20 casos de PCP por 100 personas/año; sin embargo, durante la última década, con la introducción de la terapia antirretroviral, la incidencia de la neumocistosis ha disminuido y ahora se estima en 10 casos por 100 personas/año, 50 % de los cuales se encuentran infectados por VIH.
Se reporta que hasta un 75% de los pacientes con SIDA desarrollan un evento de PJP durante su vida, debido a lo cual esta micosis se mantiene como la infección oportunista que define al SIDA, principalmente en países en desarrollo, sin acceso al tratamiento anti-retroviral de alta eficacia y en donde la neumocistosis subsiste como una causa elevada de morbilidad y mortalidad. Otras causas frecuentemente relacionadas con la infección por P. jirovecii son pacientes con enfermedades hematológicas o con presencia de tumores sólidos y transplantados.

- Transmisión.
La identificación del ADN de P. jirovecii mediante reacción en cadena de la polimerasa, en muestras de personas sin manifestaciones clínicas ni radiológicas de neumonía, ha permitido concluir que P. jirovecii es un organismo que puede colonizar las vías respiratorias altas, sin producir patología. Epidemiológicamente ese hecho es importante porque esas personas pueden actuar como fuente de contagio y transmitir P. jirovecii a individuos susceptibles, en quienes la enfermedad puede ser progresiva y mortal. Las formas tróficas o quísticas del organismo en esas personas portadoras, no han podido ser visualizadas con técnicas microscópicas.
El modo exacto de transmisión de P. jirovecii no ha sido esclarecido. Si la infección es endógena (foco “latente” del microorganismo en el cuerpo humano), puede explicarse mediante dos hipótesis: 1) los individuos que están colonizados tendrían mayor riesgo de desarrollar la enfermedad ante un estado de inmunosupresión y 2) la simple presencia de este hongo atípico en el pulmón, puede estimular la respuesta inflamatoria del huésped y de esa manera ocasionar daños pulmonares.
Por otra parte, el hallazgo de diferentes genotipos de P. jirovecii en pacientes con SIDA que han sufrido episodios recurrentes de la enfermedad y la presencia de cepas mutantes, resistentes a las sulfonamidas en pacientes que nunca habían estado expuestos a ese fármaco, son evidencias que sugieren una infección exógena (adquisición reciente) más que por la reactivación de una infección latente. En ratas desnudas, está bien documentada la transmisión aérea con P. carinii; se ha comprobado que son suficientes 12 h de contacto entre animales sanos e infectados para que los animales sanos se contagien, lo que implica que las formas infectantes son transmitidas por aire. La transmisión interindividual de P. jirovecii en pacientes hospitalizados con PJP se ha demostrado en diferentes estudios en unidades pediátricas, salas de enfermedades infecciosas, unidades de cuidados intensivos, unidades de trasplantes y salas de oncología.
Para inferir si las formas tróficas o quísticas son importantes para la transmisión de P. jirovecii, también se han inoculado formas tróficas puras en ratas desnudas, formas quísticas puras y poblaciones combinadas de P. carinii y para medir su colonización en el tejido, por PCR anidada. Los resultados han mostrado que sólo en aquellas ratas infectadas con quistes, se ha podido demostrar las presencia de ADN de P. carinii.
Por todo lo anterior, como consenso general se considera que la forma de transmisión más importante de P. jirovecii es directa entre individuos y por vía aérea. Se ha propuesto un modelo de transmisión similar al de Mycobacterium tuberculosis: la vía aérea como vehículo considerando que las ascosporas (formas tróficas) del parásito, pueden ser expulsadas mediante gotitas de Flügge por el paciente infectado. La transición de la forma trófica a quística es un paso clave en la proliferación de este hongo, ya que son las formas quísticas las que han demostrado ser los propágulos infecciosos y transmisores de la enfermedad, por vía aérea.
La transmisión vertical transplacentaria de P. oryctolagi ha sido demostrada en conejos y recientemente se ha publicado, mediante evidencia exclusivamente molecular, la existencia de transmisión transplacentaria en humanos.

Patogenia.
Pneumocystis jirovecii infecta y reside casi exclusivamente en la superficie de los alveolos pulmonares en donde las formas tróficas, a través de sus filópodos e integrinas (glicoproteínas) del hospedero, se adhieren específicamente a los neumocitos tipo I y se nutren del líquido alveolar y otras células. A partir de líquido bronquioalveolar, P. jirovecii ha podido ser cultivado en la línea celular epitelial CuFi-8 en las que se han podido demostrar un marcado adelgazamiento de las capas celulares.
El beta-1-3 D-glucano, principal componente de la pared celular de P. jirovecii, es el responsable de la respuesta inflamatoria pulmonar en el huésped infectado. Al desarrollarse el proceso infeccioso, la adherencia del trofozoito al epitelio alveolar se facilita con la presencia de fibronectina, vitronectina y receptores de manosa, desencadenando una serie de vías inflamatorias selectivas de cinasas que resultan en la quimiotaxis de neutrófilos, macrófagos alveolares y linfocitos T CD4 para contrarrestar la agresión. Debido al bajo conteo celular de linfocitos T CD4 se genera una respuesta inflamatoria no controlada que culmina en la génesis de daño alveolar difuso con alteraciones en el intercambio gaseoso y en casos graves, desarrollo de insuficiencia respiratoria aguda. La principal citocina involucrada en el desarrollo del proceso inflamatorio es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), la cual estimula la producción de otras citocinas y quimiocinas incluyendo IL-8 e interferón gamma (IFN-gamma) y de reclutar células para fortalecer la respuesta inflamatoria.

Manifestaciones clínicas.
El cuadro clínico suele ser de evolución subaguda e insidiosa (3 a 4 semanas). Se caracteriza por tos no productiva gradualmente progresiva, fiebre y disnea. La fatiga es uno de los principales síntomas del paciente, mientas que el dolor torácico, los escalofríos y la sudoración nocturna son menos frecuentes. En el examen físico se identifica taquipnea, taquicardia, cianosis y a la auscultación, crepitaciones finas. La presencia de disnea con inicio súbito y dolor torácico de tipo pleurítico, obliga a descartar la presencia de neumotórax, aspecto clínico que ha sido reportado como manifestación inicial. Los casos graves se asocian con insuficiencia respiratoria rápidamente progresiva.
La presentación clínica de la PCP difiere en sus características entre individuos con infección VIH de aquellos inmucomprometidos por otras razones. De manera general los pacientes con infección por VIH presentan un desarrollo subagudo con síntomas de infección más prolongados; típicamente incluyen el establecimiento de tos seca y disnea con fiebre o sin esta de 1 a 2 semanas de evolución. En el examen físico puede apreciarse taquipnea, taquicardia y en ocasiones cianosis; pero la auscultación torácica en general es normal, presentándose a veces algunas sibilancias. La presencia de hipoxemia desencadenada por el ejercicio es otro elemento presente en este tipo de personas. Hasta 27% de los individuos con infección por VIH que desarrollan PJP pueden presentar una insuficiencia respiratoria que requiera ventilación mecánica.
En pacientes sin infección por VIH, la enfermedad tiene un comienzo más rápido con pocos días de desarrollo clínico y mayor gravedad, caracterizada frecuentemente por una marcada hipoxemia. Ejemplo: individuos con trasplantes, en los cuales la infección se presenta a menudo un cuadro clínico fulminante consistente en fiebre, tos, disnea e insuficiencia respiratoria.
De forma poco común, Pneumocystis jirovecii puede diseminarse desde pulmones a otros órganos e inducir lesiones secundarias viscerales. Se afectan con mayor frecuencia: ganglios linfáticos, bazo, hígado, corazón y médula ósea, aunque este patógeno se ha encontrado también en cerebro, páncreas, timo, tiroides, retina, coroides, oído externo y medio, apéndice y piel. Las lesiones extrapulmonares son en general nodulares, que evolucionan hacia la necrosis y calcificación, que pueden evidenciarse en algunos casos, mediante tomagrafía axial computada. Entre 2 y 3 % de los pacientes con infección por VIH y PJP pueden desarrollar neumocistosis extra-pulmonar que, por otra parte, resulta excepcional en individuos seronegativos al VIH.

Cuadro 1. Formas clínicas de la neumocistosis
Forma clínico-epidemiolólogica
Características
Asintomática - Primoinfección por Pneumocystis que induce formación de anticuerpos séricos.
- Se presenta colonización subclínica (asintomática).
- Se ha relacionado con la muerte súbita y apena del lactante.
Neomocistosis infantil epidémica o neumonía intersticial plasmocitaria - Descrita en Europa durante la II Guerra Mundial, afecta a niños prematuros o con malnutrición proteico-energética.
- Principales manifestaciones: taquipnea, disnea progresiva, cianosis periorbital y perioral; se asocia con diarrea y alteración del estado general, con anorexia y pérdida de peso.
Neumocistocisis esporádica del paciente inmunodeprimido - La más frecuente, actualmente.
- Afecta a pacientes con VIH y cuenta de CD4 <200 cel/mm3.
- Principales manifestaciones: disnea progresiva, cianosis, fiebre y tos.
- Imagen radiológica de infiltrados intersticiales difusos y bilaterales.
Neumocistosis extra-pulmonar - Se presenta en el 3 % de pacientes con VIH.
- Afecta ganglios linfáticos, bazo, hígado, corazón, médula ósea, con lesiones nodulares que evolucionan a necrosis y calcificación.

Diagnóstico.
- Pruebas de laboratorio clínico.
La determinación de LDH sérica es un examen sencillo, de bajo costo y rápida ejecución, que puede emplearse como indicador en el diagnóstico de neumocistosis aunque el resultado no es específico.

Diagnóstico microbiológico:
P. jirovecii no es cultivable in vitro. La base para el diagnóstico de la neumocistosis es la visualización de las formas tróficas y quísticas de este patógeno en las muestras obtenidas de los pacientes. Los productos útiles son líquido de lavado broncoalveolar (LBA), esputo espontáneo o inducido y la biopsia pulmonar o de otro tejido en caso de sospecha de una infección extra-pulmonar. Para las pruebas serológicas, es necesario solicitar una muestra sérica del paciente.
- Examen directo
La muestra se deposita sobre un portaobjetos con una gota de blanco de calcoflúor (solución del fluorocromo) y una gota de KOH 10%; se mezcla y se coloca el cubreojetos. La preparación debe ser observada en un microscopio de fluorescencia. Esta técnica contrasta los elementos micóticos con gran claridad, debido a la unión del fluorocromo con la quitina de la pared fúngica de P. jirovecii.
- Frotis e histopatología
Las preparaciones fijas de extendidos (frotes), las citologías o los cortes histológicos, deben ser teñidos con tinciones como azul de toluidina (muestra afinidad por los componentes de la pared de las formas quísticas, coloreándolas de violeta rojizo), Giemsa (identifica tanto formas tróficas como quísticas, coloreando los núcleos de rosado los núcleos contrastando con el azul que adquiere el citoplasma) o Gomori-Grocott (que tiñe de color marrón oscuro la pared de ambas morfologías) (Fig. 3) y es una técnica considerada de referencia para la identificación de P. jirovecii en los líquidos broncoalveolares.

Pneumocystis - en citología de líquido broncoalveolar. UNAM. Pneumocystis en citología broncoalveolar. Tinción Grocott. UNAM.
Figura 3. Tinción de Grocott plata metenamina en citología de líquido broncoalveolar. Se observa la presencia de formas tróficas, redondeadas y uninucleadas de Pneumocystis jirovecii. Imagen: Dra. Francisca Hernández Hernández.

En los cortes histopatológicos la localización de P. jirovecii está asociado a la observación de exudados espumosos provenientes del alvéolo pulmonar, que muestran una morfología microscópica de tipo “panal de abejas”, característica no patognomónica de la enfermedad.
- Serología
Inmunoflorescencia directa en busca de antígeno. Para ésta técnica se utilizan anticuerpos monoclonales específicos unidos químicamente a una sustancia fluorescente (marcador), creados contra determinantes antigénicos de la pared de ambas formas de P. jirovecii. Cuando los anticuerpos marcados se unen a los parásitos, la reacción antígeno-anticuerpo fluoresce (color verde-manzana) y consecuentemente se considera positiva. Tiene una sensibilidad cercana a 100% y una especificidad alrededor del 96% pues pueden existir reacciones cruzadas con antígenos de Aspergillus spp. y Paracoccidioides brasiliensis.
Determinación de búsqueda de 1-3 glucanos en suero. Es un análisis enzimático en busca de anticuerpos vs. beta-1-3-D glucano. Esta técnica proporciona el apoyo para identificar un proceso neumónico relacionado con P. jirovecii, sobre todo en casos graves con alta sospecha clínica. Los puntos de corte sugeridos, es la concentración sérica de anticuerpos entre 30 y 60 pg/mL; sin embargo, aunque es una técnica rápida y altamente sensible no es discriminativa entre Candida spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., Trichosporon spp., Saccharomyces cerevisiae, Acremonium, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Sporothrix schenckii, todos ellos hongos productores de anticuerpos vs. beta-1-3-D glucano, por lo que se ha considerado un prueba que ayuda a los clínicos a diagnosticar de manera general una enfermedad fúngica invasiva.
- Reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
Es la técnica más sensible y específica. El gen mtLSU rRNA es uno de los más usados como diana atractiva para fines diagnósticos, de epidemiología molecular y seguimiento de la terapia aplicada a los pacientes. Recientemente la utilización de la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real de muestras clínicas y tejidos, facilita la obtención de un resultado en menos de 3 h, reduce la posibilidad de contaminación en las muestras y el método posibilita cuantificar la carga del patógeno, lo que facilita la identificación del estado de colonización/infección en los pacientes.
Comercialmente se encuentra disponible la prueba de PCR en tiempo real que amplifica el gen de la subunidad ribosomal mayor del RNA mitocondrial (mtLSU) de Pneumocysistis en muestras pulmonares (mínimo 3.5 copias/μl), teniendo una sensibilidad y especificidad del 100%.

Estudios de gabinete.
- Radiología. En la radiografía de tórax se observa un patrón retículo-intersticial bilateral difuso que inicia con opacidades centrales o perihiliares, con predominio en lóbulo medio o inferior; suelen ser simétricas. Entre 5 y 35 % de los casos pueden tener quistes con paredes finas o neumatoceles, pueden ser múltiples y se localizan en los lóbulos superiores. Es posible que estos quistes se desarrollen durante el tratamiento y logran persistir a pesar de la curación, además pueden predisponer a que aparezca un neumotórax.
Se pueden observar imágenes atípicas como infiltrados unilaterales o localizados, lesiones nodulares o cavitarias. Entre 10 y 39 % de los casos, la radiografía de tórax puede no mostrar alteraciones; esta característica se asocia con un mejor pronóstico de la enfermedad.
- Tomografía Axial Computarizada de alta resolución (TAC). Es más sensible que la radiografía de tórax para el diagnóstico de la enfermedad, con el hallazgo típico de opacidades en vidrio deslustrado, bilaterales, que suelen aparecer acompañadas de múltiples neumatoceles.

Diagnóstico diferencial.
Infecciones respiratorias por citomegalovirus, tuberculosis, micobacterias atípicas, coccidiodomicosis, criptococosis e histoplasmosis.

Tratamiento.
El esquema primario de elección para el tratamiento de la PCP, independientemente de la gravedad, es el trimetoprim/ sulfametoxazol (TMP/SMX). Es el fármaco más efectivo, barato y disponible para el tratamiento, tanto en presentación oral como intravenosa. La dosis recomendada es 20/100 mg/kg/día (vía oral) o 15/75 mg/kg/día (vía intravenosa), por 21 días, seguido de profilaxis secundaria. La administración de corticosteroides al inicio del tratamiento, disminuye la probabilidad de insuficiencia respiratoria, deterioro en el estado de oxigenación y fallecimiento en pacientes con neumonía moderada o grave. El esquema se basa en el sumistro de prednisona, 40 mg dos veces por día durante 5 días, luego 40 mg por día en los días 6 a 11, finalmente 20 mg por día en los días 12 a 21 y suspender.
Los pacientes que no toleran el trimetoprim-sulfametoxazol o que no responden satisfactoriamente al medicamento en la primera semana, pueden tratarse con pentamidina a dosis de 3 a 4 mg/kg al día por 21 días, vía intravenosa. En un 50 a 80% de los pacientes presentan efectos adversos como leucopenia, trombocitopenia, nefrotoxicidad, hipoglucemia e hipotensión.

Prevención.
Todos los pacientes con VIH incluyendo mujeres embarazadas que presenten un recuento celular de CD4 menor a 200 células/mm3, deben recibir profilaxis para P. jirovecii. El fármaco de elección es TMP/SMX; la tasa de protección está entre 89-100%. Este medicamento tiene efecto dual, ya que es útil en la prevención de otras infecciones en pacientes con VIH, como la toxoplasmosis cerebral.
El esquema profiláctico de primera línea es: TMP-SMX 160/800 mg 3 veces por semana; otra alternativa es la dapsona, 100 mg/día.
La profilaxis puede ser suspendida de manera segura, siempre y cuando, se mantengan niveles de CD4 mayores a 200 células/mm3 durante tres meses consecutivos.

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Última modificación 19 octubre 2015

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