COCCIDIOIDOMICOSIS

Dra. en C. Laura Rosio Castañón Olivares
Unidad de Micología, Departamento de Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina, UNAM
lrcastao@unam.mx

Definición.
La coccidioidomicosis o fiebre del Valle de San Joaquín es una micosis sistémica causada por los hongos dimorfos Coccidioides immitis o C. posadasii. Se adquiere por inhalación de artroconidios y es una infección usualmente benigna, pero en aquellos pacientes cuya inmunidad está comprometida, es severa y fatal. Además de enfermedad pulmonar, la coccidioidomicosis puede diseminarse y causar infecciones en prácticamente cualquier órgano, pero con mayor frecuencia invade sistema nervioso central (SNC), huesos (en especial articulaciones), tejido subcutáneo y piel. La inmunidad generada por la infección es específica y normalmente se conserva de por vida.

Taxonomía.
Reino: Fungi
Phylum: Ascomycota
Orden: Onygenales
Familia: Onygenaceae
Género: Coccidioides.
Especies: immitis, posadasii

Se desconoce la reproducción sexual de Coccidioides spp., por lo que se supone se reproduce exclusivamente de forma asexual (hongo mitospórico).

Ecología.
Coccidioides spp, se distribuye desigualmente en los suelos de las zonas endémicas. Se presume que el hongo tiene como hábitat principal el suelo alcalino de áreas semiáridas (desde la superficie hasta una profundidad de 30 cms), con estación seca seguida de varios meses de lluvias intermitentes pero con poca precipitación pluvial (de 50 a 500 mm anuales), calurosas (temperatura anual promedio de 30°C), con alta temperatura en el verano y baja altitud. El aislamiento del hongo a partir de la naturaleza es difícil; sin embargo, con mayor frecuencia ha sido aislado de madrigueras de roedores y de sitios de enterramientos antiguos amer-indios, en áreas desérticas del suroeste de EEUU.

Epidemiología.
La incidencia de esta micosis varía con la estación del año, agudizándose en los meses de verano. En EUA se calculan de 45,000 a 80,000 casos por año, de los cuales el 50% se diagnostican en ese país. Cerca de un 60% de las infecciones agudas no producen síntomas y la enfermedad sólo es reconocida por la prueba cutánea de coccidioidina o esferulina positiva. En el otro 40%, los síntomas varían de leves a severos.

El género fúngico Coccidioides spp. incluye especies dimórficas que crecen como moho en el suelo y como esférula/endospora a temperatura corporal humana. En la naturaleza, el hongo se encuentra en suelo o aire de las áreas endémicas, cuyo clima es árido o semi-árido. En EUA la zona endémica se considera la parte sur: Arizona, California, Nevada, Nuevo México, Utah y Texas. En México hay tres zonas endémicas, una en la franja fronteriza norte que abarca Chihuahua, Coahuila, Nuevo León, Tamaulipas, así como parte de Durango, Zacatecas y San Luis Potosí; la otra zona, en el litoral del Pacífico que incluye Sonora, Sinaloa y Nayarit y finalmente, pequeñas zonas semidesérticas en Colima, Michoacán y Guerrero. Se han descrito otras zonas endémicas de menor importancia en: Guatemala, Honduras, El Salvador, Venezuela (Falcón, Lara y Zulia), Paraguay, Colombia (Güajira, Magdalena y César), Argentina (Chaco y Patagonia) y Brasil (Piauí).

La vía de infección es aérea, a través de la inhalación de los artroconidios (propágulos infecciosos del hongo) por parte del hospedero mamífero. Es raro que se presenten casos cutáneos primarios, por entrada del agente mediante una solución de continuidad. La coccidioidomicosis no se transmite de persona a persona o de animal a persona y hasta el momento no se conoce ningún vector en la transmisión de la enfermedad. La dosis infecciosa es desconocida y se sabe que los artroconidios pueden sobrevivir durante meses o años en el suelo. La incubación de la enfermedad es de una a cuatro semanas.

Se presenta en cualquier sexo o edad. La infección depende de la exposición al hongo por lo que el riesgo de adquirir la enfermedad es más frecuente en aquellas personas que visitan o habitan en áreas endémicas y principalmente relacionadas con actividades y profesiones que impliquen erosión del suelo (soldados, trabajadores agrícolas, arqueólogos, albañiles, constructores y deportistas); por supuesto, el personal de laboratorio también se considera susceptible a la infección. Las mujeres embarazadas son propensas a la diseminación de la infección, con un riesgo mayor durante el segundo y tercer trimestres. La micosis es particularmente severa en condiciones de inmunodepresión (transplantes de órganos, SIDA, diabetes, terapias largas con glucocorticoesteroides).

La incidencia de esta micosis varía con la estación del año, agudizándose en los meses de verano. En EEUU se calculan 45,000 a 80,000 casos por año, de los cuales más del 50% se diagnostican exclusivamente por serología. Cerca de un 60% de las infecciones agudas no producen síntomas y la enfermedad sólo es reconocida por la prueba cutánea de coccidioidina o esferulina positiva. En el otro 40%, los signos y síntomas varían de leves a severos.

Morfología.
En general se considera que Coccidioides spp. es un hongo dimórfico, aunque algunos autores prefieren describirlo como un hongo difásico y multimórfico debido a las diferentes etapas de su desarrollo.
La fase micelial con producción de artroconidios son las estructuras que se encuentran en la naturaleza (forma infectiva), en los cultivos de laboratorio e infrecuentemente en tejidos del hospedero infectado. Cuando los conidios son inhalados, se convierten en esférula/endospora (fase parásita) en el hospedero mamífero infectado.

Cuando los conidios alcanzan las vías respiratorias en el humano u otras especies, se alargan y redondean hasta convertirse en esférulas en unas 48 horas. La esférula madura mide 20–150 µm de diámetro con un número variable, de pocas a cientos de endosporas de 2–4 µm de diámetro. Estas endosporas pueden liberarse. Aunque el mecanismo de liberación es incierto, parece involucrar proteasas, glucosidasas (glucanasas) y quitinasas. Las endosporas libres crecen y producen esférulas endoesporulantes, las cuales en su momento, pueden liberar otra generación de endoesporas, continuando de esta manera los eventos patogénicos.

Factores de virulencia.
Los artroconidios de Coccidioides spp. están bien equipados contra las barreras de defensa del hospedero. La parte exterior de la pared del conidio, derivada de la pared de la hifa original, es una envoltura hidrofóbica, adaptada para la dispersión aérea a partir del suelo, y también sirve como protección pasiva contra la destrucción de las enzimas y productos oxidativos liberados por las células de defensa del hospedero, por lo que contribuye a la sobrevivencia del patógeno in situ.
Otros factores ligados a la virulencia son: la gran cantidad de endosporas que son liberadas por cada esférula y que cada una de ellas es una esférula potencial, y la substancia ‘mucilaginosa’ que envuelve a las endosporas cuando estas emergen de la esférula, la cual actúa como protección contra los fagocitos del hospedero.
Otros procesos bioquímicos probablemente implicados en la virulencia incluyen: la participación de grupos sulfidhrilo y disulfato, receptores hormonales y proteinasas tanto intra como extracelulares (Ejemplos: elastasas, colagenasas y ureasas).
La formación de granulomas también es considerada como un factor de virulencia.

Fisiopatogenia.
Coccidioides es uno de los hongos más virulentos para el humano. No es necesaria una exposición prolongada al agente para adquirir la infección; sin embargo, los mecanismos por los cuales causa enfermedad aún no han sido definidos. Podrían estar involucradas acciones tóxicas, actividad enzimática y mecanismos inmunológicos (regulación del complemento/hipersensibilidad/ citocinas) que pueden causar disminución de la inmunidad específica contra Coccidioides. La gravedad de la enfermedad se correlaciona con el aumento de la actividad de células B y de las concentraciones de IgE.
La evidencia de estudios de coccidioidomicosis experimental indica que los fagocitos del hospedero son ineficientes en la limpieza de los propágulos infecciosos.
La interacción del hongo y el hospedero involucra la inmunidad innata, la inmunidad celular y la inducción de protección por una respuesta de linfocitos T y producción de linfocinas. Experimentalmente, el interferón gamma se ha asociado con resistencia y la interleucina 4 con susceptibilidad.

Formas clínicas.
La infección con Coccidioides usualmente sigue a la inhalación de los artroconidios. De manera esporádica, la introducción traumática del organismo en la piel permite la infección y enfermedad. En ambos casos, los ganglios linfáticos regionales se ven frecuentemente involucrados.

Cuadro 1. ESCALA DE LA SINTOMATOLOGIA

Pacientes sin síntomas
60%
Con síntomas de leves a moderados
30%
Con complicaciones
5–10%
Letales
1%

Pulmonar. Los pulmones son casi siempre el foco primario de infección. Los signos y síntomas asociados, ordenados en forma de frecuencia descendente son: tos, fiebre, malestar general, erupciones cutáneas (“rash”), irritación en la garganta, cefalea, artralgias y/o mialgias. La anorexia, pérdida de peso y sudoración nocturna se presentan con menor frecuencia. Estos datos son muy similares a los presentados en varias otras enfermedades. El dolor torácico, algunas veces severo, se presenta en el 75% de los pacientes sintomáticos.
Aproximadamente el 5% de los casos se asocia neumonía y desarrollo de nódulos en pulmones.
Las lesiones pulmonares en el estado agudo, detectadas por imagenología, son muy similares a aquellas encontradas en otras enfermedades, principalmente tuberculosis y neumonía bacteriana.

Cuadro 2. SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LA COCCIDIODOMICOSIS

PRINCIPALES

ASOCIADOS

CUTÁNEOS

Tos
Fiebre
Escalofríos
Cefalea
Rigidez muscular
Mialgias
Rigidez en cuello o de hombros
Cambios en el estado mental
Sensibilidad a la luz
Artritis (tobillos, pies, piernas)
Artralgias
Nódulos pulmonares
Erupciones cutáneas
Erupción papular
Eritema nodoso
Eritema multiforme (lesiones en diana)
En enfermedad diseminada: pápula, pústula, nódulo c/s ulceración
Dermatitis granulomatosa intersticial
Síndrome de Sweet
Lesiones más frecuentes en rostro
Complicaciones:
Infección bacteriana 2aria.
Absceso cutáneo
Complicaciones asociadas a fármacos


Cutánea. La piel es el sitio más frecuente de coccidiodomicosis diseminada. Se presenta habitualmente semanas/meses después de la infección primaria pulmonar a través de vía hematógena. Las lesiones son variadas: pápulas, nódulos, placas verrugosas, vegetantes, pústulas, úlceras. Pueden ser únicas o múltiples.
Otras manifestaciones cutáneas, de tipo reactivo, sin presencia de formas fúngicas, incluyen: eritema nodoso, exantema agudo ("tóxico"), eritema morbiliforme, dermatitis granulomatosa intersticial y el síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril).

Coccidioidomicosis - lesión cutánea Coccidioidomicosis - lesión en antebrazo
Coccidioidomicosis cutánea secundaria. Imagen: Dr. Alexandro Bonifaz. Hospital General de México. En: Castañón-Olivares LR. Monografía de las micosis sistémicas.
Coccidioidomicosis cutánea. Lesión en antebazo.
Imagen: Dr. Rubén López Martínez, Facultad de Medicina, UNAM.

Osteo-articular. Los huesos y las articulaciones (especialmente las rodillas, vértebras y muñecas) son otros sitios frecuentes de diseminación. Los cambios óseos y articulares causados por la coccidioidomicosis se aprecian en radiografías y mediante tomografía axial computarizada.

Meníngea. La complicación de la infección diseminada más grave es la meningitis. Usualmente involucra las meninges basales; el examen del líquido cefalorraquídeo suele revelar pleocitosis mononuclear, hipoglucorraquia y elevación de proteínas. Es importante establecer el diagnóstico e iniciar el tratamiento de inmediato; sin éste, 90% de los pacientes mueren el transcurso del primer año.
Las manifestaciones tempranas incluyen cefalea, vómito, datos de meningitismo, alteraciones en el estado mental y neuropatías craneales. La tasa de mortalidad es muy elevada.

Otros sitios. La diseminación se puede generalizar a ganglios, bazo, hígado y otros órganos. Las diseminaciones metapulmonares tienden a producir cuadros clínicos evidentes, aunque las formas ocular y la renal llegan a seguir un curso silencioso.

Todos los signos y síntomas referidos en las diferentes variedades clínicas no son exclusivos de la fiebre del valle. Por lo tanto se requieren pruebas de laboratorio específicas para determinar la causa de la enfermedad. Los principales diagnósticos diferenciales son tuberculosis, neoplasias, otras micosis sistémicas, neumonías de origen bacteriano. La coccidioidomicosis es, de hecho, la "gran imitadora", al igual que la sífilis.

Estudios de gabinete.
No hay un patrón imagenológico característico; sin embargo, los signos identificados pueden ser orientadores.

Radiología torácica. En la infección pulmonar primaria, de los pacientes con sintomatología, el hallazgo radiográfico más común es la consolidación de los espacios aéreos, con mayor frecuencia en lóbulos pulmonares inferiores, con apariencia típica segmentada o subsegmentada.
Ocasionalmente se identifican pequeños derrames pleurales acompañados de opacidad pulmonar, la mayoría de ellos de resolución rápida. No es usual observar adenopatía hiliar y/o mediastinal ni calcificación en nódulos pulmonares periféricos.
En la infección pulmonar primaria persistente, los signos más observados son focos de consolidación densa que se resuelven de manera lenta. En el sitio de consolidación puede desarrollarse un coccidioidoma, definido como nódulo pulmonar, opaco, esférico (0.5 - 5 cm de diámetro) el cual puede dar lugar a cavitaciones, y su ruptura al espacio pleural puede acompañarse de empiema y neumotórax espontáneo. En la infección pulmonar diseminada, el agrandamiento de nódulos linfáticos mediastinales y el patrón miliar, son signos precursores o indicativos frecuentes de diseminación.

Coccidioidomicosis infiltrados en Rx Ap de tórax
Rx AP de tórax : Infiltrado difuso de predominio basal con nódulos parahiliares.
Imagen: Dr. Ramón Fernández. Hospital General Dr. Manuel Gea González.
En: Castañón-Olivares LR. Monografía de las micosis sistémicas.

Neuroradiología. La diseminación de la coccidioidomicosis ocurre en menos del 1% de las infecciones. En casos de meningitis, mediante tomografía axial computada o resonancia magnética por densidad protónica, se observan en más del 40% de los pacientes las siguientes imágenes: hidrocefalia, anormalidades cisternales (obliteración, distorsión y/o densidad aumentada y anormalidades en la materia blanca (abscesos, necrosis, aneurisma por involucramiento vascular, isquemia o infarto). Con menor frecuencia se aprecian: ventriculitis, granulomas focales y lesiones profundas en materia gris. Los infartos se presentan principalmente en ganglios basales, tálamo y materia blanca y menos frecuentemente en tallo del cerebro y espina dorsal. Pueden observarse lesiones líticas múltiples en el cráneo y la espina y en ésta también puede evidenciarse el colapso de cuerpos vertebrales.

Radiología músculoesquelética. Solo en el 10 - 20% de los pacientes con síntomas se observan cambios óseos o de articulaciones, de evolución lenta. Las áreas más involucradas son vértebras, pelvis, manos y extremidades inferiores. Las articulaciones más afectadas son tobillos, rodillas, con pequeños derrames, inflamación sinovial, estrechamiento del espacio articular, osteopenia y destrucción ósea. Es factible observar bursitis y tenosinovitis en manos y muñecas.
En columna vertebral se encuentra estrechamiento de los espacios discales con cambios erosivos. Es posible que se presente neoformación periosteal, semejando un tumor agresivo.

Diagnóstico de laboratorio.

PRECAUCIÓN. Organismo considerado como Riesgo Biológico Nivel 3.

— Examen directo en fresco. Puede efectuarse aclarando el esputo con KOH al 15% durante 10 min u observando directamente productos como líquido de lavado bronquial, líquido cefalorraquídeo o líquido purulento producto de la fistulización de nódulos subcutáneos. Asimismo pueden utilizarse fragmentos de tejidos, que previamente se muelen en mortero con solución salina. La observación al microscopio de esférulas con endosporas en su interior, es confirmatoria de la micosis.
- Extendido o frote. Varias formas y tamaños de esférulas/endosporas de Coccidioides, u otras formas, pueden ser identificadas o teñidas con eritrocina o coloración Gram, Wright, hematoxilina-eosina o Papanicolaou; sin embargo se distinguen con mayor facilidad cuando se tiñen con plata metenamina (Gomori-Groccott o Gridley) o ácido periódico de Shiff (PAS). La presencia de quitina en la pared celular, permite el empleo de tinciones fluorescentes en frotis de esputo u otros fluídos corporales, usando Calcofluor White® o Fluorescent Brightener®.
— Cultivo. Debe procederse al cultivo de los mismos productos mencionados en el párrafo anterior en Mycosel® o Mycobiotic® (agar dextrosa Sabouraud con cicloheximida), incubándose a 25-30°C y en siete días podrán observarse las siguientes características:

—Macroscopía. Al tercer día la colonia es glabra, después vellosa y luego francamente algodonosa, de color blanco grisáceo o amarillento.

Coccidioides morfología macroscópica




Coccidioides spp. colonia
Morfología macroscópica de colonias de Coccidioides spp., crecidas en agar Mycosel®.
Imágenes: Biól. Elva Bazán-Mora y Dra. Laura Rosio Castañón-Olivares, Facultad de Medicina, UNAM

—Microscopía. Hifas delgadas y septadas con artrosporas rectangulares de 2 por 4 ó 3 por 6 µm; también hay artroconidios de pared gruesa, alternos a lo largo de la hifa y que son separados unos de otros por células disyuntoras. El cultivo se debe realizar en tubo y destruir antes de diez días luego del inóculo. Para la observación microscópica es necesario pasarlo previamente por formol.

Coccidioides spp. morfología microscópica Coccidioides spp., morfología microscópica

Morfología microscópica de colonias de Coccidioides spp., crecidas en agar Mycosel®.
Imágenes: Biól. Elva Bazán-Mora y Biól. Francisco Pasos. Facultad de Medicina, UNAM.

- Pruebas inmunológicas. Búsqueda de anticuerpos anti-Coccidioides mediante las técnicas de doble-inmunodifusión, reacción de fijación del complemento, aglutinación con látex (Coccidioides Latex Agglutination System®) o inmunoensayos (Premier® Coccidioides EIA).

• Hipersensibilidad. La prueba cutánea o IDR se lleva a cabo con el filtrado de cultivos lisados de la forma hifal (coccidioidina) o de la forma esférula/endospora (esferulina). Únicamente una conversión reciente hacia la positividad es de ayuda en el diagnóstico de una infección coccidioidal aguda primaria. Una reacción positiva en individuos sanos denota resistencia a la infección exógena. La falta de reacción en la prueba cutánea (anergia), se presenta en cerca de la mitad de los pacientes con coccidioidomicosis diseminada. Es posible obtener falsos negativos en pacientes expuestos a Histoplasma o Blastomyces. En el 15 al 20% de los pacientes con enfermedad no diseminada (una cavidad pulmonar crónica o nódulo), la IDR es negativa.

Pruebas de identificación.
Serológicas. La prueba de exoantígenos es utilizada cuando no se tiene el nivel de bioseguridad adecuado para confirmar por morfología, la identidad de los hongos. La técnica consiste en inocular 3-5 ml de caldo Sabouraud o solución salina fisiológica estéril, adicionados con timerosal o formaldehído, al cultivo sospechoso. Después de 72 h de incubación, se recuperan 500-700 µl del líquido (antígeno), el cual se enfrenta a sueros positivos de pacientes con coccidioidomicosis, en un sistema de inmuno doble-difusión.

Moleculares. La sonda de DNA quimioluminiscente Accuprobe® nos confirma la identidad a nivel de género. Para identificar especie, es muy frecuente el uso de los iniciadores Coi9-1F (5'-TACGGTGTAATCCCGATACA-3') y Coi9-1R (5'-GGTCTGAATGATCTGACGCA-3') obteniéndose un amplicón de 720 pb para C. immitis y de 634 pb para C. posadasii; dichos iniciadores son aleatorios, respecto a su posición en el genoma y fueron descritos por Umeyama et al.

Histopatología.
Las lesiones gruesas pueden proveer la clave para los cambios histopatológicos, que pueden incluir respuesta piogranulomatosa con granulocitos, neutrófilos y eosinófilos, macrófagos, células gigantes multinucleadas con células epitelioides empalizadas, caseación-necrosis e hialinización o fibrosis con linfocitos en la periferia. Los cambios granulomatosos, fibrosis y ocasionalmente calcificación pueden representar lesiones crónicas, pero únicamente la presencia de Coccidioides distingue a éstas de lesiones causadas por otras enfermedades.

Coccidioides esférulas Coccidioides esférulas
Coccidioidomicosis pulmonar. Esférula madura con endosporas e infiltrado intenso de neutrófilos. CDC/Dr. Lucille K. Georg.
Examen directo con KOH al 15% de raspado de nódulo cutáneo. Esférulas de diversos tamaños y en diferentes etapas de maduración, de pared gruesa, redondas y con endosporas en su interior. Imagen:
Dr. Ramón Fernández. Hospital General Dr. Manuel Gea González, En: Cátedra especial "Dr. Manuel Martínez Báez"

Vasculitis con inflamación perivascular y endarteritis obliterante han sido descritas en asociación con meningitis/encefalitis coccidioidal. La reacción supurativa puede ser extensa pero los micro abscesos, de pocos cientos micrómetros en diámetro pueden ser encontrados adyacentes a los granulomas. Ocasionalmente, la superficie de esférulas maduras teñidas con hematoxilina-eosina (H-E) muestra un depósito eosinofílico grueso, similar al fenómeno de Splendore-Hoeppli asociado con otros hongos.Además de tinciones como H-E y Papanicolau, las tinciones polisacáridas PAS y plata metenamina son útiles para la identificación de Coccidioides. Es posible encontrar en tejidos esférulas e incluso filamentos. Las esférulas observadas miden de 30 a 60 µm, tienen pared gruesa y citoplasma eosinófilo; pueden tener aspecto de cuerpo asteroide (Splendore-Hoeppli) y en lesiones no activas se deforman y adoptan formas variadas; si se rompen dan salida a las endosporas mononucleadas de 2 a 5 µm de diámetro. Con tinción de Gomori-Grocott los parásitos se observan de color obscuro y con PAS, de color rojo. La observación de formas hifales/miceliares requiere obligatoriamente de cultivo o técnicas de análisis de ADN.

Coccidioides - esférulas maduras con endosporas
Esférulas redondas maduras, conteniendo múltiples endosporas, típicas estructuras formadas por Coccidioides spp., en tejidos infectados.
Imagen: Dr. Ramón Fernández. Hospital General Dr. Manuel Gea González.
En: Castañón-Olivares LR. Monografía de las micosis sistémicas.

Tratamiento.
Los fármacos que han demostrado alta sensibilidad y ofrecen una buena respuesta en los casos de coccidioidomicosis son: anfotericina B, itraconazol, fluconazol y voriconazol.
El tipo de tratamiento debe individualizarse; oscila entre el reposo y medicamentos sintomáticos como analgésicos, antipiréticos y antitusivos en casos benignos, hasta la lobectomía o resección segmentaria cuando se identifican signos y síntomas pulmonares localizados y graves.

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Última modificación 16 octubre 2015

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