TUBERCULOSIS

Dra. Teresa Uribarren Berrueta
Depto. Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina, UNAM
berrueta@unam.mx

Introducción.
La tuberculosis es una enfermedad sistémica, crónica, que afecta principalmente al sistema respiratorio; es causada por el complejo de Mycobacterium tuberculosis, y se adquiere principalmente por vía aérea. Es una enfermedad sistémica que afecta principalmente al sistema respiratorio. (Muller et al., 2013).
Aunque se trata principalmente de una enfermedad pulmonar (85%), afecta también a otros órganos y tejidos. Puede ser mortal si el paciente no recibe el tratamiento adecuado. Actualmente, se considera un severo problema de salud pública la presencia de cepas fármacorresistentes.

Epidemiología.

La tuberculosis se mantiene como una de las enfermedades infecciosas de mayor mortalidad en el mundo. De acuerdo a estimaciones, 9 millones de personas desarrollaron la enfermedad y 1.5 millones fallecieron (360 000 de las cuales eran VIH positivas). (Global tuberculosis WHO Report 2014).
El principal agente causal de la tuberculosis en el humano es M. tuberculosis. En el ganado bovino, el agente causal es M. bovis, y en menor proporción, M caprae. La transmisión zoonótica de estos patógenos ocurre principalmente por el contacto estrecho con el ganado y el consumo de productos de estos animales, tales como leche no pasteurizada.
A nivel mundial, la mayor parte de los casos de tuberculosis zoonótica se deben a M. bovis, y el ganado es el principal reservorio. (Muller et al., 2013).

Los individuos inmunodeprimidos son altamente susceptibles. La epidemiología de la enfermedad cambió, de manera radical, principalmente en zonas geográficas marginadas de Africa, Asia y América, después de la aparición del SIDA, ante programas antituberculosis deficientes y la resistencia creciente de Mycobacterium ante los fármacos de elección. En 2013, A nivel global, el 3.5% de los casos nuevos y 20.5% de los tratados previamente, se estima que presentaron MDR-TB (es decir, alrededor de 480 000 peronas - Multi Drug Resistance en ese año). En promedio, un 9.0% de estos pacientes, presentó TB (XDR-TB - Extensively Drug Resistance). La mayor parte de los casos farmacorresistentes se encuentran en India, China y la Federación Rusa.
Otros factores de riesgo asociados son la diabetes mellitus, desnutrición, y terapias inmunosupresivas. También se han sugerido factores genéticos y ambientales como causa del desarrollo de la enfermedad.

De acuerdo con información del Sistema Único para la Vigilancia Epidemiológica (SUIVE), México registra cada año unos 15 mil casos nuevos de tuberculosis pulmonar y alrededor de 2 mil defunciones:

Tuberculosis pulmonar en México, de 1990 - 2015 - CENAPRECE
Casos nuevos de Tuberculosis Pulmonar. Estados Unidos Mexicanos 1990-2015. CENAPRECE. Programas Preventivos. Dirección General de Micobacteriosis.

Tuberculosis - tasas globales - reporte WHO, 2014
Tuberculosis. Estimación de tasas de incidencia en 2013. Fuente: Global Tuberculosis Report 2014. WHO

Las enfermedades asociadas con mayor frecuencia con la tuberculosis en México, son: diabetes (20%), desnutrición (13%), VIH/SIDA (10%), y alcoholismo (6%). (Norma Oficial Mexicana para la prevención y control de la tuberculosis en la atención primaria a la salud - NORMA Oficial Mexicana NOM-006-SSA2-2013).

Incidencia de nuevos casos de tuberculosis y HIV - Reporte global, WHO 2014
Porcentajes de pacientes con tuberculosis y HIV en 2013. Fuente: Global Tuberculosis Report 2014. WHO

Etiología.
El género Mycobacterium, dentro de la familia Mycobacteriaceae, comprende a bacterias aeróbicas grampositivas débiles, ácido alcohol resistentes, inmóviles, no esporuladas, ubicuas en agua y suelos.
Se encuentra incluido en el orden de los Actinomycetales, con los géneros Nocardia y Corynebacterium, entre otros, con los comparte algunas características, tales como el tener un alto contenido genómico de GC (guanina+citocina) en DNA y el ser capaz de producir ácidos micólicos como componentes principales de la pared celular.

Legionella, Listeria y Mycobacterium. Excelente video de Nature. En YouTube.

Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M.m microti, y M. canettii son miembros del complejo M. tuberculosis (mt). Las micobacterias no tuberculosas (MNT), ubicuas, pueden aislarse de tierra, agua, polvo, leche, diversos animales y se asocian a enfermedad, sobre todo, el complejo Mycobacterium avium (MAC), Mycobacterium kansasii y Mycobacterium marinum. Otras MNT patógenas de rápido crecimiento son Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae y Mycobacterium fortuitum. (Secretaria de Salud. México. 2014).

La tuberculosis humana causada por M. bovis es una zoonosis considerada un problema poco estudiado en los países de bajos y medianos recursos. La enfermedad en humanos se atribuye principalmente a consumo de productos lácteos no pasteurizados. También se ha reportado la transmisión debido a la exposición a animales infectados, aunque la prevalencia de la infección por tuberculosis y los factores de riesgo asociados han sido insuficientemente caracterizados entre trabajadores de hatos lecheros con bajo control de la tuberculosis bovina. (Torres Gonzalez, et al., 2013).

Estructura.

Mycobacterium tuberculosis es un bacilo aerobio obligado, sin movilidad, de crecimiento muy lento. No produce cápsula de polisacáridos. Su envoltura celular es poco usual. Partiendo del interior hacia el exterior, presenta una membrana citoplásmica cubierta por una capa extensa de peptidoglicanos unidos a polisacáridos, los cuales se encuentran esterificados con los ácidos micólicos (60% del peso de la pared celular), formados por lípidos libres, glucolípidos y peptidoglucolípidos; tal estructura, que le brinda una apariencia cerosa, le confiere una alta hidrofobicidad, resistencia a detergentes, a un buen número de antibióticos, a las tinciones habituales y
le da afinidad por la tinción ácido alcohol resistente de Ziehl Neelsen y Kinyoun.
Por otra parte, las cadenas de péptidos son antígenos responsables, de manera importante, de la estimulación de la respuesta inmune celular del hospedero (de hecho, se utilizan para preparar derivados protéicos purificados - PPD - empleada para evaluar la exposición a M. tuberculosis).

Mycobacterium tuberculosis en esputo, tinción Ziehl Neelsen
M. tuberculosis en frote de esputo teñido. Técnica de Ziehl-Neelsen. CDC/RW Smithwick

Los ácidos micólicos forman complejos con apariencia acordonada cuando se unen a carbohidratos. Los sulfolípidos presentes inhiben la fusión fago-lisosomal y a menudo se consideran indicadores de cepas virulentas. (Lippincott's Illustrated Reviews: Microbiology, 2007).
La envoltura celular también incluye adhesinas y no contiene toxinas conocidas.

Patogenia y respuesta inmune.
La infección primaria ocurre habitualmente por inhalación del microorganismo en aerosoles de una persona infectada. Las micobacterias son opsonizadas con moléculas de complemento (C3b), inmunoglobulinas (IgG), proteína de unión a manosas (MBP), y el factor surfactante A (SPA). Esto permite a la bacteria ingresar al macrófago de manera eficiente.
La replicación ocurre inicialmente en vías aéreas terminales dentro de células fagocíticas(bronquiolos pequeños, alveolos - lesión primaria o tubérculo) . Los macrófagos los distribuyen a otras áreas pulmonares y a ganglios linfáticos regionales.

En los pulmones, las células T activadas producen citocinas, tales como IFN-g y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). El IFN-g es esencial para la activación de los macrófagos, que producen entonces óxido nítrico (NO), que contribuye fundamentalmente en el control de la infección. Una vez que se monta una respuesta inmune celular, las bacterias disminuyen y se desarrollan granulomas.
La caseificación consiste en la licuefacción de un tubérculo maduro, con la formación de una cavidad en la que los bacilos se multiplican.

Varios componentes de la pared celular de las micobacterias tienen actividad inmunomoduladora, entre ellos un glicolípido fenólico, manósidos de fosfatidil-inositol, la lipo-arabinomanana y lipoproteínas. Estas moléculas son reconocidas por los receptores Toll-like (TLRs) y otros receptores innatos en macrófagos y células dendríticas, que activan tanto la respuesta inmune protectora como la respuesta patogénica.

Cuadro clínico.
Alrededor del 10% de los individuos infectados desarrollan la enfermedad activa, la mayor parte en el transcurso de los dos primeros años posteriores a la adquisición de la infección.

- Tuberculosis primaria: es la enfermedad de los sujetos que se infectan por primera vez.
En general es leve y frecuentemente asintomática. Se ubica generalmente en el aparato respiratorio inferior. Sus características principales son tos productiva crónica, fiebre en picos, sudoración nocturna, decaimiento, anorexia y pérdida de peso.

El tubérculo puede sufrir fibrosis y calcificación, aunque algunas bacterias no proliferativas pueden persistir.
De manera alternativa, una lesión caseosa (en licuefacción) puede abrirse y descargar su contenido, creando una cavidad que puede facilitar la dispersión, a través de las vías linfática y hematógena a tejidos diversos: hígado, bazo, riñones, hueso o meninges. Los signos y síntomas dependen del órgano o tejido afectado.

- Reactivación de la tuberculosis: ocasionada habitualmente por la reactivación de micobacterias latentes en una lesión primaria (con mayor frecuencia, de origen pulmonar).

Diagnóstico.
- Historia clínica.
- Baciloscopías: Examen microscópico para la detección de bacilos ácido alcohol resistentes mediante la tinción de Ziehl–Neelsen. Sencillo y de bajo costo. Presenta baja sensibilidad, ya que se requieren a l menos 5 000 bacilos/ml de esputo para que la microscopía resulte positiva; la sensibilidad es aún menor en casos de tuberculosis extrapulmonar, cuando existe coinfección con HIV y cuando la infección es debida a micobacterias no tuberculosas.
La microscopía de fluorescenca ofrece un 10% más de sensibilidad y más costosa. (WHO, 2010).
- Los hallazgos más frecuentes en telerradiografía torácica son: cavernas en lóbulos superiores, condensaciones pulmonares, derrame pleural, imagen miliar, ensanchamiento mediastinal y cavernas en lóbulos inferiores (frecuentes en inmunosuprimidos). SSA e INSP.
- Cultivo sólido o líquido e identificación de micobacterias. Aumenta la posibilidad de diagnóstico en un 30 - 50% en relación a las técnicas de microscopía. Evidentemente es un método más complejo y requiere de medidas de bioseguridad. Pacientes que presenten dos series de tres baciloscopías negativas, sujetos con VIH/SIDA, pacientes con TB extrapulmonar, con fracaso al tratamiento, recaída o segundo abandono al tratamiento.
- Pruebas bioquímicas y moleculares. Pruebas de diagnóstico rápido.
- Pruebas de susceptibilidad a fármacos (DST - siglas en inglés) de 1a. y 2a. línea.

Tuiberculosis - diagnóstico. Marco analítico - InDRE, México
Diagnóstico de la tuberculosis. Márco analítico. InDRE. 2012

Tratamiento.
Los fármacos de primera línea son: izoniacida, rifampicina, etambutol, estreptomicina y pirazinamida. De acuerdo a los lineamientos contemplados por la OPS y la OMS, debe emplearse el Tratamiento Acortado Estrictamente Supervisado (TAES o DOTS.) La resistencia a drogas antituberculosas, la MDR (multi-fármaco-resistencia), inicialmente por tratamientos incompletos o inadecuados y que evolucionó finalmente como mutaciones cromosómicas en genes blanco (resistencia a isoniacida, rifampicina y en menor proporción al etambutol), representan un severo problema para el control de la tuberculosis. Bajo este rubro se contempla también la "tuberculosis extremadamente resistente" (XDR-TB - siglas en inglés), cuya magnitud se desconoce a nivel mundial y que se define como "la resistencia a rifampicina e isoniazida + cualquier quinolona + al menos un agente inyectable de segunda línea, como capreomicina, amikacina, kanamicina". (WHO, 2009).

La vacuna actual, Bacille Calmette–Guérin (BCG) previene las complicaciones invasivas de la tuberculosis en la niñez, tales como la enfermedad miliar, pero la protección que ofrece contra la enfermedad pulmonar del adulto es variable, lo cual refleja probablemente la capacidad inherente de las micobacterias patógenas para prevenir la respuesta efectiva del hospedero.
Varias vacunas han mostrado resultados prometedores en modelos animales y algunas de ellas se encuentran en fase clínica.


OTRAS MICOBACTERIAS

Las micobacterias no-Tuberculosis (NTM), ampliamente distribuidas, entre ellas M. avium, M. ovis, M. arupense, son potenciales patógenos para el humano. Mediante las nuevas técnicas de diagnóstico molecular se han validado alrededor de 142, con unas 11 subespecies, aunque aún existe debate sobre los aspectos taxonómicos.

Su hábitat se encuentra en el medio ambiente: diversos tipos de agua, tierra, sistemas de conducción, animales domésticos y silvestres, y aparato digestivo.

Se ha subestimado el número de casos. En las dos últimas décadas se contemplan como infecciones emergentes.
Las formas de presentación de los casos son muy heterogéneas: existe las formas pulmonares progresivas, linfadenitis, afecciones de piel y tejidos blandos y diseminación.

En EEUU, la tuberculosis bovis se ha vinculado de manera muy importante, a las comunidades hispánicas. Un estudio que incluyó a 41 Estados de ese país sugiere que ≈90% de los casos de TB bovis afectan a personas de origen étnico latinoamericano. Esta asociación se atribuye al consumo de queso no pasteurizado, contaminado (y otros lácteos). (Müller et al., 2013).

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Última modificación 7 octubre 2016

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