FACTORES DE PATOGENICIDAD BACTERIANA


Dr. José Molina López joseml@unam.mx
Departamento de Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina, UNAM.

CLASIFICACIÓN DE LOS FACTORES DE PATOGENICIDAD

I) Factores que promueven la colonización e invasión al hospedero (fimbrias, pilis, adhesinas no fimbriales, unión e internalización a células M, movilidad y quimiotaxis, proteasa de IgA, sideróforos, cápsula, variación en antígenos de superficie).

Fimbrias. Son apéndices que consisten de subunidades de proteínas que están ancladas ya sea en la membrana externa de las bacterias gramnegativas, o en la pared celular de las bacterias grampositivas. Las fimbrias pueden ser rígidas o flexibles. La función principal de las fimbrias es servir como soporte de las adhesinas, encargadas de reconocer a su receptor en la célula hospedera.

Adhesinas. Las adhesinas son, por lo general, lectinas (proteínas que tienen afinidad por los azúcares) y su función es la adherencia. La mayoría de las bacterias expresan más de un tipo de adhesinas. En algunos casos, la fimbria posee dos o más adhesinas distintas para dos o más receptores diferentes y se les llama adhesinas fimbriales. Las adhesinas que no están en fimbrias son denominadas adhesinas afimbriales y algunos ejemplos son: proteínas de membrana externa de las bacterias gramnegativas, ácidos lipoteicoicos de bacterias grampositivas, glucocalix, proteínas F y M de Streptococcus sp. y tienen como función unirse en forma estrecha a la célula hospedera.


Unión e internalización en células M. Las células M son células epiteliales especializadas, que representan el 10% del total de células presentes en las placas de Peyer. Están localizadas en el epitelio intestinal intercaladas con los enterocitos, justo por arriba de los nódulos linfáticos. La función principal de las células M es la absorción de partículas desde la luz gastrointestinal transportándola hacia la región vasolateral rica en linfocitos y otras células inmunes; además, debido a su bajo contenido en lisozima, pueden transportar antígenos con una casi nula degradación enzimática. Las células M son endocíticas por naturaleza de modo que las bacterias que se unan a ellas son internalizadas y transportadas al tejido linfoide. Algunas bacterias utilizan a las células M como puerta de entrada para llegar a los tejidos profundos.

Invasión bacteriana. Se define como el proceso por medio del cual un microorganismo penetra al citoplasma de células no fagocíticas (células epiteliales o endoteliales), se replica dentro de éstas, se propaga a células adyacentes y finalmente destruye a las células. Un patógeno intracelular es aquel microorganismo que se internaliza y se replica dentro de células fagocíticas profesionales (neutrófilos y macrófagos).

Movilidad bacteriana. Es la capacidad que tiene la bacteria de desplazarse de un lugar a otro por medio del flagelo, sin un sentido definido. Los flagelos son apéndices largos los cuales se encuentran fijos a la célula por uno de su extremos y libres por el otro. El filamento del flagelo bacteriano está compuesto de subunidades de una proteína denominada flagelina.

Quimiotaxis. Se define como la capacidad que tienen las bacterias de moverse hacia una fuente de nutrimentos. Las superficies mucosas están protegidas de la colonización bacteriana debido a que están siendo bañadas constantemente con líquido y presentan movimiento rápido. En tales casos, la bacteria móvil se dirige hacia la membrana mucosa, teniendo mayor posibilidad de contactar la superficie mucosa, a diferencia de las bacterias inmóviles que carecen de esta capacidad, apoyando esta idea se tiene que muchas de las bacterias que colonizan el intestino delgado y la vejiga son móviles.

Proteasa contra IgA secretora. La viscosidad de la mucina es causada en parte por las moléculas de inmunoglobulina secretoria A (sIgA) que se unen simultáneamente a antígenos bacterianos vía sus sitios de unión al antígeno y la interacción con la mucina por medio de sus porciones Fc. Una estrategia bacteriana que es designada para evitar ser atrapada en la capa de mucina es la producción de una enzima extracelular que rompe la IgA humana en la región de la bisagra. Este rompimiento separa la parte de la sIgA que se une a la bacteria de la parte que interactúa con la mucina. La importancia de que ciertos géneros bacterianos produzcan esta proteasa de sIgA radica en que dichas bacterias pueden colonizar las superficies mucosas con mayor facilidad que aquellas que no producen la proteasa de sIgA.

Mecanismos de captación de fierro. El hierro es un factor importante para el crecimiento de la mayoría de las bacterias. El mejor mecanismo por medio del cual las bacterias captan fierro son los sideróforos, los cuales son compuestos de bajo peso molecular que quelan (atrapan) fierro con alta afinidad. Existen tres tipos principales de sideróforos: catecoles, hidroxamatos y un tercero que es una combinación de ambos. Los sideróforos son producidos por la bacteria y excretados al medio en el cual se unen al fierro y el complejo sideróforo-fierro se une a receptores para sideróforo en la superficie bacteriana, una vez que se ha internalizado el complejo sideróforo-fierro, éste es roto para que libere el fierro en el interior de la bacteria. Algunas bacterias no solo producen sus propios sideróforos sino también producen receptores capaces de unir sideróforos producidos por otras bacterias.

Cápsula. La cápsula es una red de polímeros que cubre la superficie de una bacteria. La mayoría de las cápsulas están compuestas de polisacáridos. Si el polisacárido forma una capa homogénea y uniforme alrededor del cuerpo bacteriano se le llama cápsula y si solo forma una red de trabéculas o una malla alrededor de la bacteria se le llama glucocalix. El papel de la cápsula bacteriana es proteger a la bacteria de la respuesta inflamatoria del hospedero, esto es, activación del complemento y muerte mediada por fagocitosis. La cápsula por si misma es menos probable que sea opsonizada por C3b y la bacteria puede no ser ingerida por los fagocitos. La cápsula constituye el llamado antígeno K (capsular).
Existen cápsulas que consisten en ácido hialurónico (un polímero de matriz extracelular) como el de Streptococcus pyogenes o de ácido siálico (un componente común de las glucoproteínas de la células) se encuentra en algunas cepas de Neisseria meningitidis. Este tipo de cápsulas son no inmunogénicas y el hospedero no produce anticuerpos que opsonicen la superficie capsular.

Variación en los antígenos de superficie. Una forma de evadir la acción de los anticuerpos del hospedero es cambiar de un tipo de fimbria a otra, por lo tanto los anticuerpos preformados no se unen a la nueva fimbria formada. La bacteria también cambia otras proteínas de superficie que pueden servir como blanco para los anticuerpos. Algunas bacterias encapsuladas están compuestas de polisacáridos que no desencadenan la formación de anticuerpos porque dichos polisacáridos se parecen mucho a carbohidratos que son ubicuos en los tejidos del hospedero (ácido siálico y ácido hialurónico).

 

Factor
Comentario
Adhesinas fimbriales Se encuentra en bacterias gramnegativas y grampositivas y sirve para la adherencia
Adhesinas no fimbriales En bacterias gramnegativas y grampositivas, su función es la adherencia
Internalización en células M Invasividad
Movilidad y quimiotáxis Colonización y permanencia en el hospedero
IgA proteasa Disminuye la viscosidad del moco
Sideróforos Ayuda a sobrevivir a la bacteria
Cápsula Antifagocítica y factor de diseminación
Variación antigénica Evasión de la respuesta inmune

II) Factores que causan daño al hospedero (exotoxinas, endotoxinas y otros componentes tóxicos de la pared celular, enzimas hidrolíticas y productos bacterianos que provocan una respuesta autoinmune.

Exotoxinas. Las exotoxinas son proteínas de alto peso molecular, elaborada por ciertas bacterias y que se excretan al medio donde se desarrolla la bacteria. Hay que diferenciar entre exotoxina (toxinas excretadas), de las endotoxinas (lipopolisacárido) que forman parte de la membrana externa de las bacterias gramnegativas. Las exotoxinas que dañan una gran variedad de tipos celulares se llaman citotoxinas, mientras las exotoxinas que dañan un tipo específico de células se designan de acuerdo al tipo de célula u órgano afectado por ejemplo neurotoxina, leucotoxina, hepatotoxina y cardiotoxina. También se les da el nombre a las exotoxinas de acuerdo a las especies que las produce o a la enfermedad que están asociadas. Por ejemplo toxina colérica producida por Vibrio cholerae, causa el cólera; toxina shiga producida por Shigella sp, causa la disentería bacteriana; toxina diftérica producida por Corynebacterium diphtheriae causante de difteria; toxina tetánica, producida por Clostridium tetani, causante de tétanos.
Las exotoxinas se han dividido en tres grupos de acuerdo a su estructura y función. Un tipo son las toxinas A-B que se les da el nombre por el hecho de que la porción B de la toxina se une a su receptor en la célula hospedera y se separa de la porción A, que media la actividad enzimática responsable de la toxicidad. La mayoría de las toxinas bacterianas bien caracterizadas caen dentro de la categoría A-B, por ejemplo, toxina colérica, tetánica, diftérica y toxina Shiga. El segundo tipo de exotoxinas no tienen las porciones separables A-B y actúan por desorganización de la membrana de las células hospederas. El tercer tipo de toxina, denominado superantígeno también carece de la estructura tipo A-B y actúa por estimulación de las células B para liberar citocinas por ejemplo la toxina de choque tóxico producida por Staphylococcus aureus.

Endotoxinas. La endotoxina o lipopolisacárido (LPS) corresponde a la membrana externa de las bacterias gramnegativas. La porción lipídica (lípido A) esta embebido en la membrana externa con el core, las porciones del antígeno "O" se extienden hacia afuera de la superficie de la bacteria. El lípido A es la porción tóxica de la molécula, ejerce su efecto solamente cuando la bacteria se lisa. La lisis ocurre como resultado del efecto del complejo de ataque a membrana o por el complemento, ingestión y destrucción por fagocitos o la muerte por ciertos tipos de antibióticos.

III) Otros componentes tóxicos de la pared celular.

Las bacterias grampositivas no tienen endotoxinas, pero la presencia de esas bacterias en el tejido provoca una respuesta inflamatoria que es idéntica a la desencadenada por el lipopolisacárido. Asimismo, las bacterias grampositivas en el torrente sanguíneo causan el mismo tipo de síntomas de choque séptico como las bacterias gramnegativas. Para explicar la manera en que las bacterias grampositivas desencadenan el mismo tipo de efectos fisiológicos ocasionados por el LPS, se ha sugerido, que el peptidoglicano y los ácidos teicoicos y lipoteicoicos son responsables de esos efectos.

Enzimas hidrolíticas. Muchas bacterias producen enzimas hidrolíticas, tales como hialuronidasa, que degrada componentes de la matriz extracelular y de ésta forma lesiona la estructura de los tejidos del hospedero. Otra enzima es la DNasa la cual reduce la viscosidad de los residuos de células muertas del hospedero (pus) y por lo tanto, ayuda a la propagación de la bacteria a una área más extensa de daño en el hospedero. Las enzimas hidrolíticas también proveen a la bacteria de fuentes de carbono y energía rompiendo los polímeros del hospedero en azúcares y aminoácidos de bajo peso molecular. A pesar del hecho de que las enzimas hidrolíticas producidas por bacterias causan daño a los tejidos, dichas enzimas no son clasificadas como toxinas porque generalmente no matan a las células del hospedero o no causan un daño metabólico identificable como el producido por la toxina colérica. La virulencia de algunos microorganismos es debido en parte a la producción de enzimas u otros factores metabólicos. Entre las principales enzimas metabólicas relacionadas con la virulencia de las bacterias patógenas se encuentran:

a) Colagenasa, enzima que desintegra el colágeno, encontrada en músculo, hueso y cartílago, favoreciendo la diseminación.
b) Coagulasa, enzima capaz de coagular el plasma, lo que facilita el depósito de fibrina, impidiendo una fagocitosis adecuada.
c) Hialuronidasa, enzima inducible en presencia de su substrato específico, que hidroliza el ácido hialurónico (cemento intercelular). Esto facilita la diseminación de los microorganismos en el hospedero y se le llama también "factor de diseminación".
d) Leucocidinas, substancias producidas por algunas bacterias, son capaces de lisar a leucocitos polimorfonucleares
e) Hemolisinas, producidas por diversas bacterias, que lisan los eritrocitos. Se les relaciona con la virulencia debido a que las cepas hemolíticas de un patógeno en general son más virulentas que las no hemolíticas.
f) Lecitinasa, también conocida con el nombre de alfa-toxina, destruye varios tipos de células, en particular eritrocitos.
g) Fibrinolisina, disuelve la fibrina humana pero no la de otras especies animales. Como ejemplo se puede citar la estreptocinasa producida por los grupos A, B, y C del Streptococcus ß-hemolítico.
FACTORES QUE CAUSAN DAñO AL HOSPEDERO
Factor
Comentario
Exotoxinas
Colérica Activa la adenilato ciclasa y aumenta el cAMP intracelular
Tetánica Inhibe los neurotransmisores en la placa neuromuscular
Diftérica ADP-ribosila el factor de elongación, causan muerte celular
Shiga Inactiva los ribosomas 60s produciendo muerte celular
Endotoxinas Pirogénicas e inducen la producción de citocinas proinflamatorias
Peptidoglucano Forman la pared de bacteria grampositivas y gramnegativas
ácido teicoico Sólo en bacterias grampositivas y funciona como adhesina

IV) Sistemas de secreción de las bacterias.

Diferentes bacterias gramnegativas patógenas han desarrollado complejas maquinarias para transferir proteínas codificadas en su cromosoma a células eucariontes y se conocen como sistemas de secreción de proteínas. Se han descrito cuatro sistemas de secreción principales (sistemas de secreción tipos II, III, IV y V).
Debido a que las proteínas bacterianas liberadas modulan varias funciones celulares, reciben el nombre de proteínas efectoras, término que se aplica solo a moléculas que requieren maquinarias de multi-proteínas especializadas para ser liberadas en la célula eucarionte.
Los sistemas de secreción se expresan en especies bacterianas como Salmonella entérica, Shigella, Chlamydia, Yersinia y Escherichia coli.

Sistema de secreción tipo II (TTSS II). Este tipo utiliza el sistema Sec para transportar proteínas del citoplasma al espacio periplásmico, mediante otras proteínas llamadas secretinas; atraviesan la membrana citoplasmática (interna) y la membrana externa para alcanzar el medio externo.

Sistema de secreción tipo III (TTSS III) Este sistema se describe como una jeringa molecular, por medio de la cual la bacteria inyecta diferentes proteínas a la célula hospedera. El TTSS III consiste en una maquinaria de más de 20 proteínas. Este sistema lo utilizan Escherichia coli enteropatógena y enterohemorrágica, entre otras.

Sistema de secreción tipo IV (TTSS IV) El TTSS IV es un sistema homólogo a la maquinaria de la conjugación bacteriana y puede transportar tanto DNA como proteínas. Este sistema lo usa Helicobacter pylori para transferir la proteína CagA dentro de las células gástricas. También Bordetella pertussis secreta su toxina por ese mecanismo.

Sistema de secreción tipo V (TTSS V) A este sistema se le conoce como sistema autotransporte, aunque también utiliza el sistema Sec para cruzar la membrana externa; las bacterias que usan este sistema forman una estructura beta barril en su extremo carboxilo, el cual se inserta en la membrana externa y permite al resto del péptido (péptido señal), llegar al medio externo.

Sistema de secreción tipo VI (T6SS) Se piensa que consiste en dos conmplejos principales, en asociación con elementos citoplásmicos: un ensamble asociado a la membrana, que incluye dos proteínas que son homólogas a elementos del sistema de secreción IV. (Russell et al., 2014).

____________________________________________________________________________________________________________

Es necesario que amplies tu vocabulario médico, y te familiarices con algunos términos que se utilizan en esta sección: Patogenicidad, patógeno, patógeno oportunista, virulencia, infección, enfermedad, colonización, portador. ¿Dudas? Busca en el Glosario.

Postulados de Koch:

i) El microorganismo debe encontrarse en todos los pacientes con la enfermedad en cuestión y su distribución en el cuerpo debería corresponder a las lesiones observadas.
ii) El microorganismo debe aislarse de las lesiones de una persona infectada y obtener un cultivo puro.
iii) El cultivo puro inoculado en animales experimentales debe producir la enfermedad.
iv) El microorganismo deberá aislarse en un cultivo puro a partir del animal infectado intencionalmente.

Versión molecular de los postulados de Koch:
1) El gene (o su producto) debe encontrarse en cepas bacterianas que causan la enfermedad y no en bacterias que no son virulentas.
2) La inactivación específica del gene o los genes asociados a virulencia deben conducir a una pérdida de la patogenicidad o virulencia.
2A) Alternativamente, la introducción del gene clonado en una cepa avirulenta debe convertirla en cepa virulenta.
3) Debe demostrarse que el gene asociado a virulencia sea expresado por la bacteria cuando está en algún animal experimental en cualquier etapa del proceso infeccioso. Los anticuerpos dirigidos contra el producto del gene deben ser protectores para el hospedero, el producto del gene debe inducir una inmunidad protectora.

Vínculos.

- Alistair B. Russell, S. Brook Peterson & Joseph D. Mougous. Type VI secretion system effectors: poisons with a purpose.
Nat Rev Microbiol, Jan 2014;12:137–148 doi:10.1038/nrmicro3185
- Liping Zhao. The gut microbiota and obesity: from correlation to causality. Nat Rev Microbiol, 5 August 2013;11: 639-647 doi:10.1038/nrmicro3089
- Rachel David. Bacterial pathogenesis: Limiting DNA repair. Nat Rev Microbiol, 16 July 2013;11:510-511 doi:10.1038/nrmicro3078
- George Hajishengallis, Richard P. Darveau & Michael A. Curtis. The keystone-pathogen hypothesis. Nat Rev Microbiol, 3 February 2012;10:717-725 doi:10.1038/nrmicro2873
- Cesar Sanchez. Bacterial pathogenesis: The importance of first impressions. Nat Rev Microbiol, Published online 18 July 2011 | doi:10.1038/nrmicro2633
- Christiaan van Ooij. Bacterial pathogenesis: Opening the gates of type III secretion. Nat Rev Microbiol 8, Jun 2010;389-389 doi:10.1038/nrmicro2378
- Eisenreich W, Dandekar T, Heesemann J, Goebel W. Carbon metabolism of intracellular bacterial pathogens and possible links to virulence. Nat Rev Microbiol, Jun 2010;8:401-412 | doi:10.1038/nrmicro2351
- Xiu-Jun Yu, Kieran McGourty, Mei Liu, Kate E. Unsworth, David W. Holden. pH Sensing by Intracellular Salmonella Induces Effector Translocation. Science. 21 May 2010;328:1040-1043.
- Flannagan RS, Cosío G, Grinstein S. Antimicrobial mechanisms of phagocytes and bacterial evasion strategies. Nat Rev Microbiol, May 2009;7:355-366 doi:10.1038/nrmicro2128
- Juhas M, van der Meer JR, Gaillard M, Harding RM, Hood DW, Crook DW. Genomic islands: tools of bacterial horizontal gene transfer and evolution. FEMS Microbiol Rev. 2009 Mar;33(2):376-93.
- Shames SR, Auweter SD, Finlay BB. Review. Co-evolution and exploitation of host cell signaling pathways by bacterial pathogens. Int J Biochem Cell B, Feb 2009; 41(2):380-389. doi:10.1016/j.biocel.2008.08.013
- Diacovich L, Gorvel J-P. Bacterial manipulation of innate immunity to promote infection. Nat Rev Microbiol, Feb 2010;8:117-128 doi:10.1038/nrmicro2295
- Spallek T, Robatzek S, Göhre V. How microbes utilize host ubiquitination. Cell Microbiol, 2009;11(10):1425-1434. DOI:10.1111/j.1462-5822.2009.01346.x
- The Mechanisms of Bacterial Pathogenicity. Todar's Online Textbook of Bacteriology, 2009.
- Lambris JD, Ricklin D, Geisbrecht BV. Complement evasion by human pathogens. Nat Rev Microbiol, 2008;6 (2):132-142. doi:10.1038/nrmicro1824
- Wu H-J, Wang AH-J, Jennings MP. Discovery of virulence factors of pathogenic bacteria.
Curr Opin Chem Biol 2008 ;12 (1):93-101. doi:10.1016/j.cbpa.2008.01.023
- Fraser JD, Proft T. The bacterial superantigen and superantigen-like proteins. Immunol Rev, 2008; 225(1):226 - 243.
- Munford RS. Sensing gram-negative bacterial lipopolysaccharides: A human disease determinant? Infect Immun, 2008;76(2):454-465.
- Zipfel PF, Würzner R, Skerk C. Review. Complement evasion of pathogens: Common strategies are shared by diverse organisms. Mol Immunol, Sept 2007; 44(16):3850-3857. XIth European meeting on Complement in Human Disease. doi:10.1016/j.molimm.2007.06.149 doi:10.1016/j.molimm.2007.06.149
- Pallen, M.J., Wren, B.W. Bacterial pathogenomics. Nature 2007;449(7164):835-842. doi:10.1038/nature06248


Última revisión 11 febrero 2014


Hecho en México, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), todos los derechos reservados 2011. Esta página puede ser reproducida con fines no lucrativos, siempre y cuando no se mutile, se cite la fuente completa y su dirección electrónica. De otra forma requiere permiso previo por escrito de la institución. Créditos

Sitio web administrado por: Dra. Teresa Uribarren Berrueta. Contacto