GASTRITIS

Helicobacter pylori

Q.F.B. Maribel Ortiz Herrera y Dr. Victor Rafael Coria Jiménez
Laboratorio de Bacteriología Experimental, Instituto Nacional de Pediatría


A.- Generalidades
Helicobacter pylori es un microorganismo Gram negativo, microaerofílico, en forma de espiral, flagelado, de lento crecimiento, que requiere de condiciones especiales para su crecimiento, tales como una atmósfera con 5% de oxígeno, 5% de dióxido de carbono y 85% de nitrógeno, la temperatura óptima de crecimiento es de 37°C y su periodo de incubación de 3 a 7 días.
H. pylori fue descubierto por Robin Warren y Barru Marshall e identificado como el agente etiológico de inflamación gástrica y úlcera péptica, modificando los conceptos clínicos y la terapéutica de estos procesos patológicos con el empleo de antibióticos combinados con los fármacos habituales.
En la actualidad se reconoce a H. pylori como un agente patógeno involucrado en el desarrollo de gastritis crónica, úlcera gástrica y carcinoma gástrico. El proceso inflamatorio es estimulado y exacerbado por la producción de diferentes factores de virulencia bacterianos y su evolución depende asimismo de la susceptibilidad del huésped y de distintos factores ambientales.
H. pylori posee de 4 a 6 flagelos lofotricos unipolares que le confieren una gran movilidad y le permiten llegar a la mucosa y resistir a los mecanismos de defensa del huésped, así también la estructura espiral le permite a la bacteria introducirse a través de la capa de moco gástrico, favoreciendo su adherencia a las células epiteliales gástricas.

B.- Epidemiología
Se ha establecido que cerca del 50% de la población mundial adulta se encuentra colonizado por H. pylori y que este porcentaje varía de un país a otro.
Los estudios originales de Blaser, Forman y Parsonnett demostraron que existe una asociación significativa entre la presencia de H. pylori y el riesgo de desarrollar cáncer y una de las poblaciones ha sido estudiada a lo largo de 20 años lo que ha permitido realizar estudios acerca de la variabilidad del microorganismo y de sus capacidades de adaptación frente a las presiones del ambiente.
En el caso del cáncer gástrico, este tipo de neoplasia ocupa el 2° lugar en importancia en los países en vías de desarrollo de acuerdo a los datos de la OMS y se ha demostrado que al menos en el 60% de los casos de cáncer gástrico H. pylori está involucrado como un factor condicionante, lo que llevó a la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer a clasificar a este microorganismo como un carcinógeno tipo I.
En México existen estudios seroepidemiológicos donde se ha tratado de evaluar la presencia de H. pylori (y fundamentalmente de anticuerpos clase IgG dirigidos contra esta bacteria) siendo el más amplio el estudio de Torres y col. quienes analizaron una muestra de 11,605 sueros de todo el país y demostraron que los niveles de positividad fueron superiores al 80% en los grupos mayores de 30 años (hasta el 89% en el grupo de 60 a 69 años), presentándose el mayor incremento de la seroprevalencia en los grupos de 0 a 9 años lo que evidencia que la colonización se presenta en los primeros años de vida y permanece por periodos muy prolongados, esta situación es preocupante ya que se ha demostrado que existe una asociación significativa entre la colonización temprana y prolongada con el desarrollo de gastritis, enfermedad ulceropéptica y carcinoma gástrico
En un estudio realizado en donadores de sangre de diversos niveles socioeconómicos y provenientes de todas las regiones del país, se estimó una asociación del 66% entre la seroprevalencia de la infección por este microorganismo y el cáncer gástrico en nuestro país.
Se ha demostrado un incremento acelerado en la prevalencia de la infección por H. pylori en México, se estima que un 10% de los niños entre 2 y 8 años adquieren la infección anualmente por lo que la mayoría de ellos se encuentran infectados al llegar a la adolescencia y el riesgo de desarrollar cáncer gástrico es mayor al riesgo en los países desarrollados donde la adquisición de la bacteria es tardía y la tasa de infección es menor.
Es importante mencionar que, en contraste con la descendente tendencia mundial de mortalidad por cáncer gástrico, en nuestro país no se ha observado en una reducción de dicha neoplasia desde 1940 y en algunos años como 1980 y 1982, fue la primera causa de muerte por tumores malignos, sólo superada a partir de 1983 por el cáncer pulmonar.
Recientemente, López y col., estimaron que la disminución en la prevalencia de la infección por H. pylori en México podría llevar a un descenso del 20% en la tasa de prevalencia de cáncer gástrico, lo que representaría un gran avance en salud pública.

C.- Factores de virulencia
H. pylori posee una amplia gama de distintos factores de virulencia y se ha demostrado que éstos se encuentran regulados por diferentes condiciones del medio y de la célula existiendo un tráfico de señales entre la bacteria y las células del huésped colonizado que desembocan en la expresión de estos factores bacterianos y en el desarrollo del proceso inflamatorio.
Entre los factores de virulencia propuestos para H. pylori se cuentan:

i) La presencia de la proteína CagA (proteína asociada a la citotoxina), la cual posee un peso molecular de unos 128 a 145 kDa y que se ha demostrado que es inyectada al interior de las células gástricas por un sistema de exportación tipo IV, una vez en el interior, es activada por fosforilación mediada por enzimas celulares lo que induce la formación de “pedestales” celulares debido a la polimerización de la actina celular.
Las cepas cagA+ inducen la reorganización de la actina en la célula huésped y en las proteínas de las células adyacentes al sitio de adherencia mientras que las cepas cagA- inducen rearreglos mínimos en la actina en el sitio de adherencia. La fosforilación de la tirosina en las proteínas de la célula huésped ocurre posteriormente a la adherencia de las cepas CagA+ a las células epiteliales gástricas y a la exportación de CagA a las células gástricas, de acuerdo al modelo propuesto por Stein y col.
Las mutantes en los genes cagE, cagF, cagG, cagH, cagI cagL y cagM no inducen la fosforilación en las proteínas de 145 kDa de la célula huésped; inserciones en cagN no afectan la habilidad del microorganismo para fosforilar la tirosina en las proteínas de 145 kDa de la célula huésped y retiene la propiedad de inducir la secreción de IL-8. Se ha demostrado in vivo e in vitro que la infección con H. pylori favorece la liberación de IL-1a, IL-1b e IL-8 y que este proceso es independiente de la expresión de CagA, VacA, ureasa o lipopolisacáridos.

ii) La citotoxina vacuolizante bacteriana (VacA), de 87 kDa, que es responsable de la formación de vacuolas intracelulares que conducen a la célula a cambios en su metabolismo y eventualmente a la muerte celular, su organización genética ha sido ampliamente estudiada y se describe como un “mosaico” genético que permite una variación asociada tanto a los eventos clínicos de la colonización de H. pylori como a la distribución geográfica de las diferentes cepas o clonas de este microorganismo.
El gen vacA posee una estructura en la cual se han identificado cuatro alelos en la secuencia señal responsable del grado de inflamación de la mucosa gástrica (s1a, s1b, s1c y 2s) demostrándose una asociación significativa entre la presencia de s1 y el grado de infiltración celular; en la región media de vacA se ha demostrado la presencia de dos alelos (m1 y m2) de los cuales m1 se asocia con un mayor daño al tejido gástrico.

iii) La producción y actividad de la enzima ureasa, que hidroliza a la urea generando una gran cantidad de iones amonio los cuales modifican el pH del medio ambiente que rodea a la bacteria, facilitando su permanencia y diseminación; esta enzima es característica de H. pylori, es asimismo un buen antígeno y es considerado como un candidato para el desarrollo de vacunas que protejan de la infección por esta bacteria.
Comprende dos subunidades, UreA de 26.5 kDa y UreB de 60.3 – 61.0 kDa que es donde se localiza el sitio activo enzimático. La enzima adopta una conformación multimérica donde participan seis monómeros de UreA y seis de UreB y cuya estructura es estabilizada por Ni2+.

iv) El lipopolisacárido (LPS) bacteriano, que posee residuos de carbohidratos en secuencias semejantes a las que se presentan en los antígenos sanguíneos de Lewis, lo que aparentemente permite a la bacteria “mimetizarse” con el huésped para pasar desapercibida al sistema inmune y que asimismo influye en la susceptibilidad y selección del huésped por parte del microorganismo, además de comportarse como una adhesina bacteriana, sin embargo a diferencia de otros Gram negativos, el LPS de H. pylori no tiene una gran actividad biológica.

v) Una proteína de 150 kDa denominada “Proteína Activadora de Neutrófilos” (NapA), que funciona como un factor quimiotáctico para neutrófilos y monocitos además de ser un estimulante de la producción de radicales activos de oxígeno y funciona como un agente quelante de hierro.

vi) El flagelo bacteriano, que aparentemente funciona como un receptor que responde a estímulos quimiotácticos del medio, permitiendo la migración bacteriana y la colonización del epitelio gástrico.

vii) Las proteínas de choque térmico (Hsp60, Hsp70) ubicadas en la membrana bacteriana, participan en el reconocimiento de receptores celulares y en la adherencia bacteriana y su expresión es dependiente de las condiciones de acidez del ambiente, por lo que se considera que tienen un papel preponderante en la interacción bacteriana con las células del epitelio gástrico in vivo.

viii) Se ha descrito que la interacción de H. pylori con las células del huésped induce la expresión de genes bacterianos, específicamente, el grupo del Dr. Peek describió la expresión de la proteína iceA posteriormente al contacto de H. pylori con células en cultivo, a la fecha se desconoce la función de esta proteína pero este evento señala una vez mas la plasticidad del microorganismo y su capacidad de respuesta al medio ambiente.

ix) La producción de adhesinas, en H. pylori se han identificado cinco grupos diferentes de adhesinas: el primer grupo lo constituye la familia de proteínas de membrana externa (Hop), el segundo y tercer grupo lo integran AlpA y AlpB, estas adhesinas actúan reconociendo diferentes receptores en la superficie de las células epiteliales gástricas, el cuarto grupo es el de las adhesinas BabA, mediadoras en la adherencia con los antígenos de Lewis b y recientemente se ha identificado una proteína de 16 kDa que se adhiere a los ligandos de los oligosacáridos de los antígenos de Lewisa, constituyendo el quinto grupo de adhesinas.

ix) Uno de los mecanismos de patogenicidad de H. pylori lo constituye la inducción de interleucinas, como TNF-a, IL-8, IL-1 e IL-6, las que participan en el desarrollo y exacerbación del proceso inflamatorio mediante el reclutamiento de subpoblaciones celulares, adicionalmente se ha demostrado que existe una predisposición genética de algunos individuos al desarrollo de procesos carcinogénicos asociados tanto a la colonización de H. pylori como a la presencia de genes polimórficos de IL-1, TNFa e IL-10.
Se ha demostrado que existe una relación importante entre la presencia y producción de algunos de estos factores de virulencia y el desarrollo de distintos cuadros clínicos así como la evolución de éstos, como en toda relación huésped – parásito distintos factores ambientales intervienen y modifican el desarrollo del proceso infeccioso, en este caso en particular factores culturales como el tipo de alimentación, la presencia de agua potable y alcantarillado, el tipo de habitación y los hábitos culturales de convivencia, han mostrado ser importantes en la relación entre H. pylori y el humano colonizado.

x) La Isla de Patogenicidad (PAI-cag) de H. pylori; al igual que en otros microorganismos patógenos se ha descrito la presencia de una región discreta del genoma bacteriano en donde se agrupan los genes involucrados con la virulencia, en H. pylori existe una estrecha correlación entre la presencia del marcador cagA y la presencia de la Isla de Patogenicidad (Pathogenicity Island, PAI) la cual contiene aproximadamente 31 “marcos abiertos de lectura” (Open Reading Frames, ORF), es un segmento de DNA de 37 a 47 kpb y la presencia ó ausencia de esta PAI permite clasificar a las cepas en PAI+ o tipo I (las que poseen la Isla y son capaces de desarrollar procesos infecciosos más agresivos) y las cepas PAI- o tipo II (cepas que carecen de la Isla y que se asocian a cuadros clínicos menos severos).
En los últimos años se ha demostrado que la presencia de H. pylori no se relaciona únicamente con eventos infecciosos agresivos sino que incluso aparentemente estas bacterias ejercen un papel protector para el desarrollo de cáncer de esófago lo que ha venido a replantear el papel de H. pylori como patógeno e incluso algunos autores consideran que esta bacteria está evolucionando desde una relación estrictamente parasitaria a una relación simbiótica con el humano.

D. Secuenciación del genoma
Es importante mencionar que H. pylori es uno de los primeros organismos cuyo genoma ha sido secuenciado por completo y en este caso se ha secuenciado el genoma de dos cepas (J99 y 26695) lo que ha permitido establecer comparaciones entre estos microorganismo, relacionar los niveles de virulencia con secuencias genéticas particulares, estudiar los niveles de variación y deriva genética, establecer la importancia particular de algunos genes en la fisiología bacteriana, identificar y valorar secuencias y mecanismos de variación y evolución molecular y en general el estudio de las secuencias genómicas de H. pylori ha expandido el campo de investigación de la relación entre el fenotipo y el genotipo de un organismo.
El tamaño del genoma de H. pylori varía de 1,643,831 a 1,667,867 pb, tiene un contenido de bases (G+C) del 39%, el 91% del genoma es codificante, posee 1,496 y 1590 marcos abiertos de lectura (Open Dreading Frames, ORF), 89 de ellos son específicos de J99 y 117 de 26695, poseen 2 secuencias de inserción, IS605 e IS606 de las cuales J99 posee 8 copias y 26695 17 copias y a la fecha no se conoce el producto de codificación de 361 y 375 ORF lo que representa un reto para el estudio de la genética de esta bacteria.

E.- Aislamiento e identificación
Uno de los elementos fundamentales para el estudio de cualquier microorganismo y de su relación con el huésped infectado es la obtención de cultivos puros de la bacteria a partir de muestras clínicas, siendo éste uno de los criterios de Koch para demostrar que un organismo es el agente causal de un proceso infectocontagioso.

H. pylori es una bacteria “fastidiosa” para su cultivo y aislamiento y en muchas ocasiones la obtención de la muestra clínica se complica ya que para ello se requiere de personal calificado que realice la obtención de la biopsia de estómago mediante endoscopía, posteriormente la muestra debe ser procesada para el cultivo e identificación bacteriana considerando principalmente la morfología colonial (colonias pequeñas, húmedas, convexas), la morfología microscópica (bacilos Gram negativos pleomórficos) y las pruebas positivas de ureasa, catalasa y oxidasa.

Prueba de la ureasa. Cuando el tubo no ha sido inoculado con H. pylori el medio es de color naranja claro. Sin embargo, si se inocula con una suspensión de una bacteria productora de ureasa, ésta hidroliza la urea y el medio cambia de color como consecuencia de un cambio en el pH - color rosa.

De manera general las técnicas para el diagnóstico de la infección por H. pylori se han clasificado en invasivas y no invasivas, las técnicas invasivas son la biopsia gástrica, la serología, la prueba del hilo, etc., mientras que dentro de las técnicas no invasivas se encuentran la prueba del aliento, la determinación de antígenos en heces, la amplificación de genes de H. pylori mediante PCR, etcétera.
Se considera al cultivo como el “estándar de oro” para el diagnóstico de la infección y las distintas pruebas mencionadas anteriormente varían en su sensibilidad y especificidad recomendándose el empleo de más de una técnica para incrementar la certeza del diagnóstico de la infección por H. pylori.

Una de las pruebas más empleadas es la prueba de la ureasa que consiste en administrar al paciente una solución que contiene urea marcada con un isótopo y posteriormente determinar la presencia de CO2 marcado debido a la hidrólisis de la urea por la ureasa bacteriana.

E. El carcinoma gástrico y su asociación con H. pylori
La inducción del proceso de carcinogénesis asociado a la colonización por H. pylori es un campo de investigación sumamente interesante; los estudios utilizando marcadores de proliferación celular como los organizadores nucleolares y el antígeno nuclear de células proliferantes han demostrado que éstos se expresan con mayor frecuencia en la mucosa gástrica infectada por H. pylori que en la mucosa no infectada y la frecuencia de su expresión disminuye de forma significativa tras la erradicación de la bacteria. Estos resultados indican que la tasa de proliferación del epitelio gástrico está aumentada en presencia de H. pylori este efecto mitógeno ha sido relacionado con la capacidad del amoniaco para estimular la división celular.
Actualmente se sabe que las cepas menos virulentas, caracterizadas como CagA- y VacA- aumentan tanto la replicación celular como la apoptosis. Se ha propuesto que estos cambios provocan una alteración equilibrada, dado que se produce un mayor número de células y simultáneamente se pierde un mayor número de ellas a causa de una muerte celular programada. Lo anterior contrasta con las cepas VacA s1a y CagA+ que aumentan la replicación celular e incluso en mayor grado que las VacA-, pero no aumentan la apoptosis y por consiguiente conducen a un exceso desequilibrado de la producción de células sin aumento en su pérdida. El efecto diferencial sobre la apoptosis puede proporcionar un esquema para estudios sobre los mediadores específicos del proceso apoptósico, tales como p53 y bcl-2. Si se producen más células que las que se pierden, éstas se irían acumulando en una cantidad excesiva, hecho que podría dar lugar a una hipertrofia de la mucosa o a la formación de pólipos en el tracto gastrointestinal o al menos se puede producir un número excesivo de células con un DNA dañado que pasen por ciclos celulares repetidos.
Se han descrito distintos tipos de alteraciones en los carcinomas gástricos en los que se ha involucrado a H. pylori como factor desencadenante tales como el incremento en el número de mutaciones de p53 y de otros genes que están asociados a la producción de componentes supresores de tumores, un incremento en la expresión de ciclinas e inhibidores de CDK, presencia de mutaciones en los oncogenes k-ras, c-met y amplificación en k-sam y c-erbB-2, el incremento en la expresión de factores de crecimiento (EGF y TGF) y cambios en los patrones de expresión de moléculas que participan en los mecanismos de adhesión celular.
Se ha demostrado que CagA presenta variaciones en sus niveles de fosforilación que se relacionan con la distribución del microorganismo, así también se conoce que CagA~P es capaz de activar a SHP2 (fosfatasa tirosin-proteína con un dominio homólogo a SRC) que regula la proliferación celular, la morfogénesis y la movilidad celular, así también CagA disminuye la apoptosis inducida por CagA~SHP2 lo que ayuda a la persistencia bacteriana, incrementa el recambio de células gástricas epiteliales y la selección de células con el complejo activo CagA~P~SHP2.
Las cepas cag PAI+ tienen mayor capacidad para inducir la actividad de la cinasa MAP (proteína de actividad mitógena) que las cepas cag PAI-. Las MAP cinasas regulan la proliferación y diferenciación celular, programan la muerte celular, la reacción al estrés y la respuesta inflamatoria. Durante la infección con H. pylori CagA+, la activación de las cinasas MAP es determinante para inducir la inflamación gastroduodenal, ulceración y neoplasia.

F.- Inducción de IL-8
La IL-8 es un miembro de la familia de las quimiocinas C-X-C, ejerce efectos quimotácticos principalmente sobre neutrófilos, es un péptido de 8kDa secretado por diferentes células tales como: monocitos, linfocitos, neutrófilos, eosinófilos, fibroblastos, células sinoviales, células mesoteliales, células endoteliales y queranocitos.
La expresión del gen IL-8 está controlada fundamentalmente a nivel transcripcional. La secuencia nucleotídica de la región reguladora 5’ de este gen muestra posibles sitios de unión para varios factores de transcripción, incluyendo el Factor de Necrosis-kB (NF-kB), Factor de necrosis para Interleucina-6 (NF-IL6) y la Proteína Activadora 1 (AP-1). Para la transcripción del gen IL-8 se requiere la activación de alguna de las combinaciones de estos factores: NF-kB y AP-1 ó NF-kB y NF-IL6, dependiendo del tipo de célula; cuando los niveles de la IL-8 se incrementan en la mucosa gástrica el daño histológico ocasionado por la infiltración de neutrófilos y el TNF-a es mayor.
La secreción de IL-8 es favorecida por algunos de los genes presentes en la cag PAI, varios de estos genes son homólogos a los genes asociados con la virulencia de otras bacterias patógenas, por ejemplo los genes vir responsables del transporte para la transferencia de plásmidos de Agrobacterium tumefaciens y los genes pti que codifican a la proteína Ptcl encargada de regular la secreción de la toxina de Bordetella pertusis. Algunos autores han demostrado que el gen cagE (pic B) codifica un sistema de secreción tipo IV donde la función de éste es la secreción y distribución de moléculas inflamatorias en la célula huésped.
La existencia de cepas cag PAI – capaces de inducir la secreción de IL-8 y de cepas cag PAI+ incapaces de inducirla, sugiere que la PAI, o parte de ésta, no es indispensable para inducir la secreción de la IL-8. Además, las cepas cag-PAI- presentan el gen funcional HPO638 (oipA), localizado en una región cromosómica de aproximadamente 100 kpb, su función es codificar una de las 32 proteínas de membrana externa, y estas cepas inducen hasta tres veces más la síntesis de IL-8 en comparación con aquellas cepas cag-PAI+ que contienen el gen no funcional HP0638; en resumen, si bien la inducción de IL-8 ha sido ampliamente estudiada, la estructura molecular del inductor bacteriano específico aún es desconocida.

G.- La adherencia bacteriana: un primer paso en la colonización
La adherencia de H. pylori a la célula huésped es el primer paso dentro del mecanismo de patogenicidad y precede a varios eventos celulares: fosforilación de la tirosina, reorganización de la actina en la célula huésped y proteínas celulares asociadas y la subsecuente liberación de la IL-8, estos efectos sugieren alteraciones en la transducción de señales en la célula huésped lo cual puede conducir a la inflamación crónica y quizá de lugar a una transformación oncogénica.
H. pylori coloniza la mucosa gástrica de humanos al adherirse y penetrar en la capa de moco que cubre el epitelio gástrico. La colonización en la placa de moco protege a la bacteria de la acidez extrema en el lumen gástrico y de ser desplazada del estómago por los movimientos peristálticos. La mayoría de las colonias bacterianas permanecen en la capa de moco gástrico, sólo algunas se adhieren a las células epiteliales gástricas con la intervención de las adhesinas, dando lugar a la infección crónica por H. pylori, sin embargo este tipo de infección también se presenta en ausencia de adhesinas que interaccionen con la célula huésped y persiste por décadas si no es tratada.
Las mutaciones en el gen cagE reducen significativamente la propiedad de H. pylori para adherirse a las células epiteliales gástricas, esto sugiere que la incapacidad de este mutante para estimular la producción de IL-8 puede estar asociada con la ausencia de adherencia del microorganismo a las células epiteliales gástricas.
Se ha demostrado que la adherencia de H. pylori a las células epiteliales gástricas está asociado con el enfacelamiento de microvellosidades y rearreglos en el citoesqueleto por debajo del lugar donde se adhiere la bacteria formándose un pedestal semejante al descrito para Escherichia coli enteropatógena (EPEC). El término adherencia y enfacelamiento describe una interacción intima entre la bacteria y la membrana plasmática de las células epiteliales gástricas, provocando la destrucción del citoesqueleto de las microvellosidades.

La adherencia de H. pylori origina tres respuestas celulares diferentes:
a) Hay una respuesta a la adherencia de las cepas tipo I, la cual consiste en una reorganización de la actina en la célula huésped y en las proteínas adyacentes al sitio de la adherencia; adicionalmente, las cepas tipo I inducen la síntesis de la IL-8 vía la fosforilación de la tirosina en la proteína de 145 kDa de la célula huésped.
b) La adherencia de las cepas tipo II induce un rearreglo mínimo de actina sobre la unión a la célula huésped comparadas con las cepas tipo I; las cepas tipo II favorecen la síntesis de la IL-8 vía la activación de tirosin-cinasas celulares que originan la degradación de la proteína inhibitoria IkB liberando a NF-kB (heterodímero p50, p65) permitiendo su traslocación al núcleo y su unión al promotor del gen IL-8.
c) El tercer tipo de respuesta se ha identificado en cepas mutantes de H. pylori deficientes en la expresión de hemolisinas, aunque no pueden inducir la fosforilación en la célula huésped favorecen la secreción de IL-8 después de adherirse en las AGS.
Las células epiteliales gástricas desempeñan un papel importante como mecanismo de defensa del huésped contra la colonización por H. pylori, la resistencia está mediada por la liberación de factores pro-inflamatorios; IL-I, IL-6, IL-8, TNF-a y el interferón- g (IFN-g), responsables del reclutamiento y activación de poblaciones de células inflamatorias. La síntesis de varias de estas citocinas depende de la activación del NF-kB.
En la mucosa gástrica de las personas infectadas con esta bacteria se identifican dos alteraciones histológicas principales: inflamación aguda caracterizada por la infiltración intraepitelial e intersticial de neutrófilos y la inflamación crónica asociada con el incremento de células mononucleares (linfocitos, monocitos y células plasmáticas); aunque la patogénesis de la enfermedad no se entiende completamente, la secreción de algunas citocinas inflamatorias se incrementa en la mucosa gástrica infectada; citocinas ß, (TNF-a), IL-6, e IL-8. La IL-8 produce inflamación crónica, que a su vez favorece la infiltración de neutrófilos en la mucosa gástrica dañándola. La infiltración de neutrófilos ocurre cuando la enfermedad se presenta en la etapa de gastritis activa crónica. Los neutrófilos activados liberan proteasas y metabolitos de oxígeno reactivo que van a dañar la mucosa gástrica. La inflamación crónica y la infiltración de neutrófilos se consideran dos factores de riesgo para la evolución a cáncer gástrico.

H.- Modelos experimentales de la infección
H. pylori es un microorganismo aislado de la mucosa gástrica, sin embargo estas cepas son capaces de colonizar el estómago de una gran variedad de animales: primates no humanos, cerdos, perros y gatos.
Se ha demostrado que esta bacteria también es capaz de colonizar la mucosa gástrica de mamíferos pequeños: ratones y jerbos (Meriones unguiculatus), siendo este último el modelo experimental más empleado para el estudio de la inducción de cáncer gástrico por H. pylori.
En un estudio de gran importancia para la comprensión de los procesos carcinogénicos en los cuales se encuentra involucrado H. pylori, Watanabe y col. demostraron sin lugar a dudas el desarrollo de cáncer gástrico asociado a la colonización crónica de los jerbos por parte de cepas de H. pylori cagA+, es necesario resaltar que la evolución del proceso es muy semejante a lo que ocurre en humanos, lo que proporciona un buen modelo que permite estudiar detalladamente la carcinogénesis bacteriana.
Philpott y colaboradores describieron recientemente el mecanismo de adaptación de cepas de H. pylori en ratones, demostrando que conforme transcurre el proceso de adaptación de estas cepas disminuye su capacidad para inducir la secreción de las citocinas pro-inflamatorias: IL-1,IL-6, IL-8, TNF-a e INF-g, lo que reduce significativamente el proceso inflamatorio en la mucosa gástrica (60), esto le confiere mayor capacidad a este microorganismo para colonizar el estómago del ratón sin dañarlo y como consecuencia el riesgo para desarrollar cáncer gástrico es menor comparado con aquellas cepas de H. pylori no adaptadas; empleando la técnica de microarreglos del DNA concluyeron que la disminución de la virulencia de estas cepas no esta relacionada con la ausencia de algunos de los factores de virulencia agrupados en la PAI sino con cambios en las secuencias genómicas relacionadas con la disminución de la virulencia bacteriana.
En el caso de las variaciones en la genética del microorganismo, el grupo del Dr. Solnick reportó la presencia de cambios en los genes de las OMP asociados a la adaptación a Macaccus rhesus, lo que es semejante a los resultados de nuestro laboratorio donde hemos demostrado variaciones tanto en los genotipos como en la fisiología de cepas adaptadas a jerbos lo que parece confirmar la tesis de la evolución continua de este microorganismo hacia cepas cada vez mejor adaptadas a su huésped.

Conclusiones. La implementación de mejores condiciones sanitarias y el desarrollo de una vacuna eficaz que prevenga la infección por H. pylori, así como la existencia de tratamientos cada vez más efectivos para erradicar a la bacteria representan ahora un reto para la prevención y el control de la colonización por H. pylori y así evitar el desarrollo posterior de cáncer gástrico asociado a la presencia de una bacteria carcinogénica.

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Última modificación 10 agosto 2015

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