Revisión Farmacológica

Antiinflamatorios no esteroideos

Garcia Moreno A¨,
Reyes Téllez-Girón J¨¨,
Flores Carrillo MR¨¨¨


Introducción. Aunque en los últimos años se han introducido nuevos fármacos para mitigar el dolor y la inflamación, el más común y sencillo en su prescripción y uso ha sido el ácido acetilsalicílico. Se tienen noticias de que los romanos utilizaban ya preparaciones con base en corteza de sauce para el tratamiento del dolor bajo de espalda y abdomen, así mismo Hipócrates utilizaba jugos de la corteza de sauce en sus tratamientos para la fiebre. El ácido acetilsalicílico se utiliza con tanta familiaridad que se ha llegado a subestimar su resultado y frecuentemente se olvida el potencial de toxicidad si se usa en forma inadecuada; con la investigación acerca de las prostaglandinas en el mecanismo del dolor y la inflamación se han hecho grandes descubrimientos en la síntesis comercial de analgésicos y antiinflamatorios, teniendo como objetivos disminuir los efectos adversos, incrementar su selectividad, aliviar el dolor y reducir el edema.

El Ácido Araquidónico (AA) es un elemento que se origina del linoleato, el hombre no tiene la capacidad de sintetizarlo, por lo que se obtiene de otros orígenes, por ejemplo de los vegetales. El linoleato es precursor de unas sustancias que tienen acción semejante a la de una hormona, a estas sustancias se les llama eicosanoides, que son derivados de ácidos grasos (insaturados de 20 carbonos) de acción muy potente. Este grupo comprende a los leucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos. El ácido araquidónico actúa sobre diversos procesos biológicos tales como la inflamación y la homeostasis por medio de síntesis de hormonas locales de vida corta, las cuales se degradan espontáneamente o por enzimas.

Los metabolitos del AA son sintetizados mediante dos clases de enzimas “ciclooxigenasas y lipooxigenasas”, dichos metabolitos se encuentran elevados en los exudados inflamatorios.

Vía ciclooxigenasa. Esta vía se encuentra mediada por dos enzimas diferentes, la ciclooxigenasa 1 y la ciclooxigenasa 2 (COX-1 y COX-2) de las cuales se originan las prostaglandinas y los tromboxanos. Las prostaglandinas se clasifican de diversas formas: de acuerdo con su estructura, por letras y por un subíndice numérico que marca el número de dobles enlaces en el compuesto. Las prostaglandinas más frecuentes en la inflamación son la PGE2, PGD2, PGF2 (ALFA) deben su nombre por haber sido aisladas inicialmente del líquido seminal (glándula prostática) y actúan directamente en el tejido en el que se producen. Participan en muchas funciones como la de sensibilizar al dolor, en el fenómeno de la inflamación, además de inhibir la secreción gástrica, estimular la contracción del músculo liso, entre otras; se sabe que muchos de los sistemas controlados por estas sustancias bioquímicas se ven afectados por una gran cantidad de medicamentos que se encuentran en el mercado.

Se sabe que la enzima ciclooxigenasa 2 es la ISO forma predominante de la ciclooxigenasa, presente en procesos inflamatorios y que al interrumpir su acción enzimática se inhibe la inflamación bloqueando el círculo vicioso de “dolor edema dolor”.

A pesar de todos estos avances en la investigación se deben considerar las posibles consecuencias de la interrupción en la síntesis de las prostaglandinas. Esta interacción se puede llevar a cabo en su primera etapa mediante medicamentos como el ácido acetilsalicílico, el diclofenaco, el ibuprofeno y el naproxeno.

Los glucocorticoides también inhiben la biosíntesis de prostaglandinas (“hormonas esteroideas”); dadas estas características, la farmacopea utiliza esto en la práctica médica para el tratamiento de muchos padecimientos inflamatorios.

Algunas funciones de las prostaglandinas. 1. Estimula la contracción del músculo liso, 2. regula la biosíntesis de esteroides, 3. inhibe la secreción gástrica, 4. inhibe la agregación en las plaquetas, 5. regula la transmisión nerviosa y la patógena de la fiebre, 6. sensibiliza frente al dolor, participa en la respuesta inflamatoria.

Hormonas esteroideas. Las hormonas esteroideas provienen del colesterol; en la corteza de la glándula adrenal se sintetizan dos clases de hormonas esteroideas, los glucocorticoides y los mineralocorticoides, éstos últimos favorecen la absorción de iones inorgánicos, mientras que los glucocorticoides participan en la gluconeogénesis.

Los glucocorticoides, tales como el cortisol, la cortisona, la corticosterona y la 11 dehidrocorticosterona, actúan sobre el metabolismo de los carbohidratos activando la gluconeogénesis con lo cual se incrementan los niveles de glucosa en sangre.

Otro de los efectos de los glucocorticoides es la de supresión de las respuestas inflamatoria y alérgica, efecto que logran debido a que bloquean la diapedesis leucocitaria.

Inhibición selectiva de la ciclooxigenasa. Los Antiinflamatorios No Esteroideos (AINES) son los más prescritos para el tratamiento de la inflamación y el dolor, por lo que es necesario recordar que la ciclooxigenasa 2 es la enzima que participa en la formación de las prostaglandinas desde el ácido araquidónico (fig. 1) y que su inhibición podría ocasionar retardo en la cicatrización o incluso agravar el proceso inflamatorio, además de ocasionar posibles daños a la mucosa gástrica, por lo que se ha tenido que restringir su uso; cuestiones que deben considerarse seriamente valorando el riesgo-beneficio, puesto que su poder analgésico y antiinflamatorio es indispensable en el manejo de la artritis reumatoide, tratamiento de la dismenorrea, sin olvidar el aumento de la sobrevida en el Ca de colon.

Ventajas de un inhibidor selectivo y el inespecífico. Todo parece indicar que existen dos tipos de ciclooxigenasas, con funciones diferentes, la COX-1 se encuentra en casi todos los tejidos en posición pasiva, lista para convertirse en araquidonato y en prostaglandinas importantes para mantener funciones homeostáticas, la integridad de la mucosa gástrica y la función de las plaquetas.

Por eso los compuestos que no son selectivos son más tóxicos para la mucosa gastro-intestinal ya que pueden ocasionar efectos como gastritis, úlceras y hemorragia, además afectan la agregación plaquetaria y al no tener selectividad está contraindicado administrarlos en pacientes con hemorragia del tubo digestivo alto. Con estas desventajas el paciente no podría ingerir pequeñas cantidades de ácido acetilsalicílico que se utiliza para prevenir el infarto al miocardio o algunos eventos vasculares cerebrales ya que se alteraría la cadena de los tromboxanos predisponiendo al paciente a mayores complicaciones.

La característica de ser selectivo o no es de relevancia clínica, ya que se ha relacionado con la isoenzima COX-1, con la agregación trombocítica y la COX-2 con la fuente principal de la biosíntesis de la prostaciclina sintética. En un estudio realizado sobre AINES selectivos, el Celecoxib a 800 mg suprimió el paso hacia la síntesis de prostaglandinas y no inhibió la formación de tromboxanos; no así, el ibuprofeno ni la aspirina, que no son selectivos.

En la práctica clínica se ha comprobado que entre má selectivo es un fármaco, en este caso la isoenzima COX-2, menores efectos adversos se tendrán, por ejemplo, en la mucosa gástrica y la función renal.

La COX-2 es el regulador principal de la producción de prostaglandinas y se encuentra activa principalmente en la mácula densa y porciones adyacentes de túbulos renales que regulan el balance hídrico y de sodio. Se cree que las prostaglandinas contrarrestan el efecto vasoconstrictor que aparece en el sistema renina angiotensina, efecto que lesiona la función renal.

Las prostaglandinas producidas en el estómago protegen la mucosa contra el ácido clorhídrico; las que se encuentran en las plaquetas permiten su agregación y son indispensables para la cascada de la coagulación.

En el sistema nervioso las prostaglandinas participan en la memoria y en otras funciones cognoscitivas; en el cerebro la COX-2 se encuentra presente en el circuito “amígdala-hipocampo”, complejo que es importante para la memoria a corto plazo y en otras áreas de la corteza cerebral. Evidencias experimentales demuestran que los niveles de esta iso enzima varia durante la actividad neuronal.

Conclusión. Los inhibidores selectivos tienen menos efectos adversos en el manejo del proceso de la inflamación y el dolor al actuar sobre la ISO enzima COX-2, garantizando así menor afección gastrointestinal, disminuyendo el riesgo de daño renal y conservando la integridad de la cascada de la coagulación, por lo que resulta ideal pensar que estos fármacos selectivos deberán desplazar por completo en un futuro cercano a los AINES convencionales, sin embargo habrá que considerar el elevado costo de estos fármacos y el apego al tratamiento a largo plazo.



Fármaco 
Inicio de Acción
Vía de Absorción
Metabolismo
Aplicaciones clínicas
excreción
Vida Media
dosis
Meloxicam
AINE inhibidor COX-2
80 min
Oral 89%
IM 100%
Hígado 99%
En riesgo de HTDA Riñón 50%, heces 50%
15-20 hs
15 mg/día DU ó 0.25 mg/k/día
IbuprofenoAINES 13 a 40 min
Oral
Hígado
Dolor agudo, crónico, moderado a severo
Riñón
1.8 a 2 hs
200-400 mg c/6 hs
Ketorolaco AINES 0.5 hs
Oral 100%, IM 100%, IV 100%, oftálmico
Hígado
Analgésico potente
Riñón, leche materna
5.3 hs
10-30 mg DU
ó 0.5-1 mg/k/día
Diclofenaco AINES 30 min
Oral 50%, IM 100%, intraarticular 100%,
tópico 6%, oftálmico
Hígado
AR, OA, EA
Renal, biliar
2 hs
100-150 mg/día
Naproxen AINES
2 hs
Oral 100%
Renal
AR, OA, EA bursitis, tendinitis
Leche materna (controversia) riñón
12-15 hs
275 mg c/8 hs
Indometacina
AINES
2 a 4 hs
Oral 100%, rectal 80%, intraarticular 80%
Hígado
AR, OA, EA gota tendinitis, bursitis, TX. En infantes con persistencia conducto arterioso
Leche materna
2-8 hs
50-200 mg/día
Piroxicam AINES
13.5 hs
Oral
Hígado
AR, OA, EA gota, analgésico en general
Renal 10%
50 hs
20 mg/día
Tenoxicam AINES
30 min
AR 1-2 semanas
Oral 100%, rectal 80%
Hígado
AR, OA, EA gota, analgésico en general

Riñón 65%,
heces 35%
42-100 hs
20 mg/día
Sulindac, AINES del tipo indeno
60 min
Oral 90%
Hígado
AR, OA, EA gota, prevención de cancer de colon y recto
Leche materna, renal 50%,
heces 25%
7.8 hs
400 mg/día
Nimesulide AINES
1 a 2 hs
Oral, rectal, tópico
Hígado
Antiinflamatorio potente
Renal 50%,
heces 28%
1.8-5.25 hs
100 mg c/12 hs, 0.5 mg/k/día
Celecoxib inhibidor COX-2
0.75 a 1 h
Oral
Hígado
AR, OA, gota, prevención de eventos trombóticos, menor riesgo de HTDA, uso en poliposis adenomatoca colorrectal
Renal 27%,
heces 57%
11 hs
100-200 mg
c/12 hs
Rofecoxib inhibidor
30 a 60 min
Oral 93%
Hígado
AR, OA, dismenorrea
Renal 72%,
heces 14%
17 hs
25-50 mg c/12 hs

Claves:

IM: intramuscular, HTDA: hemorragia del tubo digestivo alto,
AR: artritis reumatoide, OA: osteoartritis,
EA: espondilitis anquilosante


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¨Médico Cirujano con la especialidad en Traumatología y Ortopedia, adscrito al  HG zona 32, IMSS
colaboración: ¨¨Médico Cirujano. Profesor de Neuronatomía del departamento de Anatomía de la Facultad de Medicina, UNAM.
 ¨¨¨Médico Cirujano