tableta:
Cada tableta contiene:
Tartrato de vareniclina
equivalente a    0.5 ó 1.0 mg
de vareniclina
Excipientes, c.b.p. 1 tableta.

Propiedades farmacodinamicas:

Mecanismo de acción: La vareniclina, desarrollada específicamente para dejar de fumar, se liga con gran afinidad y selectividad a los receptores de la acetilcolina nicotínicos neuronales a4ß2, en donde actúa como un agonista parcial (un compuesto que exhibe actividades tanto agonistas como antagonistas).

Los estudios de electrofisiología in vitro y los estudios neuroquímicos in vivo demostraron que la vareniclina se une a los receptores nicotínicos neuronales a4ß2 para acetilcolina y estimula la actividad mediada por los receptores, aunque en un grado significativamente menor que la nicotina. La vareniclina bloquea la capacidad de la nicotina para activar el receptor a4ß2 y, por lo tanto, la estimulación del sistema de la dopamina mesolímbica nerviosa central, el mecanismo neuronal que subyace a los refuerzos y las recompensas experimentadas al dejar de fumar. La vareniclina es altamente selectiva, y se liga al subtipo de receptor a4ß2 con mayor fuerza que otros receptores nicotínicos habituales (> 500 veces a4ß4, > 3,500 veces a7, > 20,000 veces a1ßgd), o a los transportadores o receptores no nicotínicos (> 2,000 veces).

La eficacia de la vareniclina para dejar de fumar es el resultado de la actividad agonística parcial de la vareniclina en el receptor nicotínico a4ß2, en donde su unión produce el efecto suficiente para aliviar los síntomas de dependencia y carencia (actividad agonista), a la vez que provoca simultáneamente un bloqueo de los efectos de recompensas y refuerzos del consumo de cigarrillos al evitar la unión de la nicotina a los receptores a4ß2 (actividad antagonista).

Experiencia clínica: La eficacia de la vareniclina para dejar de fumar se demostró a través de 3 ensayos clínicos que comprendieron 2,619 fumadores crónicos de cigarrillo (³ 10 cigarrillos por día).

Estudios clínicos comparativos: Dos ensayos clínicos doble-ciego idénticos, compararon en forma prospectiva la eficacia de la vareniclina (1 mg, dos veces por día), bupropion de liberación sostenida (150 mg, dos veces por día) y placebo, para dejar de fumar. Los pacientes recibieron el tratamiento durante 12 semanas, y posteriormente se les hizo un seguimiento hasta completar la duración total del estudio de 52 semanas.

El punto final primario de los dos estudios fue el índice confirmado de abandono continuo de monóxido de carbono durante 4 semanas (CO), 4W-COR, desde la semana 9 hasta la 12. El punto final primario demostró superioridad estadística de vareniclina frente a bupropion y placebo.

Los puntos finales secundarios clave para ambos estudios fueron: el índice de abstinencia continua (CA) y el índice de abandono a largo plazo (LTQR) en la semana 52. Se definió al CA como la proporción de todos los sujetos tratados que no fumaron (ni siquiera una bocanada de humo de cigarrillo) desde la semana 9 a la 52, y exhibían una exhalación de CO £ 10 ppm. Se definió al LTQR como la proporción de todos los sujetos tratados que alcanzaron el punto final primario en la fase de tratamiento, y que no habían fumado cigarrillos durante más de 6 días durante la fase sin tratamiento.

En ambos estudios, el 4W-COR confirmado (semanas 9 a 12) fue superior (p < 0,0001) en los pacientes tratados con vareniclina comparado con los grupos tratados con bupropion y placebo. Basándonos en este parámetro de valoración, las probabilidades de dejar de fumar con vareniclina fueron 3.91 y 3.85 veces mayores que las observadas con el placebo, en los estudios 1 y 2, respectivamente, mientras que las probabilidades de dejar de fumar con vareniclina fueron de 1.96 a 1.89 veces superiores a las observadas con bupropion.

El 4W-COR (semanas 9 a 12) y el índice CA (semanas 9 a 52) y LTQR (semana 52) de los estudios 1 y 2 se incluyen en la tabla que se presenta a continuación:

Basándose en el punto final secundario clave de abstinencia continua (ni siquiera una bocanada de humo de cigarrillo) confirmado por CO desde la semana 9 hasta la semana 52 (CA semanas 9 a 52), las probabilidades de dejar de fumar con vareniclina fueron de 2.66 y de 3.13 veces superior a las observadas con el placebo en los estudios 1 y 2, respectivamente.

Para el LTQR en la semana 52, las probabilidades de dejar de fumar con vareniclina fueron 3.30 y 2.40 veces superiores a las observadas con el placebo, en los estudios 1 y 2, respectivamente.

Los pacientes comunicaron efectos de dependencia, carencia y refuerzo del tabaquismo: Tanto en el estudio 1 como en el 2, la dependencia y la carencia fueron significativamente menores en los pacientes asignados aleatoriamente a vareniclina en comparación con el placebo. Comparando también con el placebo, la vareniclina redujo significativamente los efectos reforzadores del tabaquismo que pueden perpetuar la conducta de adicción al tabaco en los pacientes que fuman durante el tratamiento.

Mantenimiento del estudio de abstinencia: El tercer estudio evaluó el beneficio de un periodo adicional de 12 semanas de terapia con vareniclina sobre el mantenimiento de la abstinencia. Los pacientes en este estudio (n = 1,927) recibieron 1 mg de vareniclina, dos veces por día, durante 12, semanas, dentro del marco de un diseño abierto. Los pacientes que abandonaron el cigarrillo antes o durante la semana 12 fueron asignados aleatoriamente a recibir vareniclina (1 mg, dos veces por día), o bien un placebo durante un periodo adicional de 12 semanas con duración total del estudio, de 52 semanas.

El punto final primario del estudio fue el índice de abstinencia continua confirmada por CO desde la semana 13 a la semana 24, en la fase de tratamiento doble-ciego. Los dos puntos finales secundarios clave fueron el índice de abstinencia continua (CA) desde la semana 13 a la semana 52, y el índice de abandono a largo plazo (LTQR) en la semana 52.

Este estudio mostró el beneficio de un periodo de tratamiento adicional de 12 semanas con 1 mg de vareniclina, dos veces por día, en comparación con el placebo, para el mantenimiento del abandono del cigarrillo. Las probabilidades de mantener la abstinencia en la semana 24, luego de 12 semanas adicionales de tratamiento con vareniclina fueron 2.47 veces superiores a las observadas con el placebo (p < 0.0001). La superioridad con respecto al placebo en la CA se mantuvo hasta la semana 52 (coeficiente de probabilidad = 1.35 p = 0.0126).

Absorción: Por lo general, las concentraciones plasmáticas máximas del tartrato de vareniclina se alcanzan dentro de las 3 a 4 horas después de la administración oral. Después de la administración de dosis orales múltiples a voluntarios sanos, las condiciones de estado estable se alcanzaron dentro de los 4 días. La absorción es virtualmente completa después de la administración oral, y la disponibilidad sistémica es alta. Ni los alimentos ni la cantidad de dosis diarias alteran la biodisponibilidad del tartrato de vareniclina.

Distribución: El grado de unión a las proteínas plasmáticas del tratrato de vareniclina es bajo (£ 20%) e independiente, tanto de la edad como de la función renal.

Biotransformación: El tartrato de vareniclina exhibe un metabolismo mínimo, excretándose 92% del fármaco inalterado en la orina.

Eliminación: La vida media de eliminación del tartrato de vareniclina es de aproximadamente 24 horas. La eliminación renal del tartrato de vareniclina se produce principalmente por filtración glomerular con secreción tubular activa por medio del transportador catiónico orgánico OCT2.

Linealidad/no linealidad: El tartrato de vareniclina exhibe una cinética lineal cuando se administra como dosis únicas o repetidas.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes: No existen diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética del tartrato de vareniclina debido a la edad, el origen étnico, el género, la condición de fumador o no fumador, o el uso de medicamentos concomitantes, como lo demostraron los estudios específicos de farmacocinética y en los análisis de farmacocinética poblacional.

Pacientes con insuficiencia hepática: Debido a la ausencia de un metabolismo hepático significativo, la farmacocinética de la vareniclina no debería resultar afectada en los pacientes con deterioro de la función hepática.

Insuficiencia renal: La farmacocinética del tartrato de vareniclina no sufrió cambios en los sujetos con deterioro leve de la función renal (depuración de creatinina estimada superior a 50 ml/min y £ 80 ml/min). En los pacientes con deterioro moderado de la función renal (depuración de creatinina estimada ³ 30 ml/min y £ 50 ml/min), la exposición al tartrato de vareniclina aumentó 1.5 veces en comparación con los sujetos cuya función renal era normal (depuración de creatinina estimada > 80 ml/min).

En los sujetos con deterioro renal grave (depuración de creatinina estimada < 30 ml/min), la exposición al tartrato de vareniclina aumentó 2.1 veces. En los sujetos con enfermedad renal terminal (ESRD), la hemodiálisis pudo extraer el tartrato de vareniclina en forma eficaz. En tanto que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro renal leve a moderado, se recomienda una reducción en la frecuencia de administración de 1 mg una vez por día en los pacientes con deterioro renal severo. La administración debe comenzar con 0.5 mg una vez por día durante los primeros 3 días y luego aumentar a 1 mg una vez por día.

Ancianos: No se necesita ajustar la dosis en los pacientes ancianos.

Un estudio farmacocinético combinado de dosis únicas y múltiples demostró que la farmacocinética de 1 mg de tartrato de vareniclina administrado una o dos veces por día a 16 fumadores, hombres y mujeres, ancianos sanos (edades entre 65 y 75 años) durante 7 días consecutivos, fue similar a la observada en sujetos más jóvenes.

Pediatría: Dado que no se estableció la seguridad y la eficacia de la vareniclina en niños, no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años de edad.

Cuando 22 pacientes pediátricos cuyas edades oscilaban entre 12 y 17 años (inclusive) recibieron una dosis única de 0.5 mg y 1 mg de tartrato de vareniclina, la farmacocinética del tartrato de vareniclina fue prácticamente proporcional a la dosis. La exposición sistémica, según lo determinado mediante el AUC (0-inf), y la depuración renal del tartrato de vareniclina fueron comparables a las de una población adulta.

Embarazo: No se estableció la seguridad del tartrato de vareniclina en el embarazo. No se recomienda el uso en mujeres embarazadas.

Mujeres con potencial de procrear: En los casos en que se inicie la terapia, el tratamiento deberá programarse de tal manera que el curso se complete antes de la concepción.

Lactancia: No se sabe si la vareniclina se excreta en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna y dado que se desconoce el potencial de vareniclina para provocar reacciones adversas en los lactantes, se deberá optar entre interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, basándose en la importancia del fármaco para la madre.

Fertilidad: No se espera que el tartrato de vareniclina afecte la fertilidad.

En los estudios de fase 2 y 3 controlados con placebo, la tasa de suspensión del tratamiento debido a eventos adversos en pacientes que recibieron 1 mg b.i.d. fue de 11.7% para vareniclina comparada con 9.7% para el placebo. En este grupo, los índices de suspensión de la terapia a causa de los eventos adversos más frecuentes en los pacientes tratados con vareniclina fueron: náuseas (3.1% contra 0.5% con placebo), cefalea (0.6% contra 0.9% con placebo), insomnio (1.2% contra 1.1% con placebo) y sueños anormales (0.3% contra 0.2% con placebo).

En la tabla siguiente, todas las reacciones adversas que se produjeron con una incidencia mayor que con el placebo, están enumerados por clase de sistema orgánico y por frecuencia: (muy común (³ 1/10), común (³ 1/100, < 1/10), poco común (³ 1/1,000, < 1/100) y raras (< 1/1,000)). Las reacciones adversas también pueden asociarse con la enfermedad subyacente y/o con los medicamentos concomitantes.

Los estudios in vitro demuestran que el tartrato de vareniclina no inhibe las enzimas del citocromo P-450 (IC₅₀ > 6,400 ng/ml). Las enzimas del citocromo P-450 analizadas para detectar inhibición fueron: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4/5. Adicionalmente, en los hepatocitos humanos in vitro, la vareniclina demostró no inducir la actividad de las enzimas del citocromo P-450 1A2 y 3A4. Por lo tanto, es improbable que la vareniclina altere la farmacocinética de compuestos que son metabolizados principalmente por las enzimas del citocromo P-450.

Los estudios in vitro demostraron que, en concentraciones terapéuticas, vareniclina no inhibe las proteínas de transporte renal. Por lo tanto, es poco probable que los fármacos que se depuran por secreción renal resulten afectados por el tartrato de vareniclina.

Los estudios in vitro demuestran que la secreción renal activa de la vareniclina es mediada por el transportador de cationes orgánicos humanos, OCT2. La coadministración con inhibidores del OCT2 no requiere un ajuste de la dosis de vareniclina, ya que no cabe esperar que el aumento en la exposición sistémica al tartrato de vareniclina sea clínicamente significativo (consultar más adelante las interacciones con la cimetidina). Más aún, ya que el metabolismo de la vareniclina representa menos de 10% de su depuración, es poco probable que los fármacos conocidos por afectar el sistema citocromo P-450 alteren la farmacocinética de la vareniclina y por lo tanto, no sería necesario ajustar la dosis de vareniclina.

Metformina: El tartrato de vareniclina (1 mg, dos veces por día) no afecta la farmacocinética de la metformina (500 mg, dos veces al día). La metformina no exhibió un efecto sobre la farmacocinética de la vareniclina.

Cimetidina: La coadministración de un inhibidor OCT2, cimetidina (300 mg, cuatro veces al día) con vareniclina (dosis única de 2 mg) aumenta la exposición sistémica de la vareniclina 29% debido a una reducción en la depuración renal de la vareniclina. No se recomienda ajustar la dosis basándose en la administración concomitante de cimetidina.

Digoxina: El tartrato de vareniclina (1 mg, dos veces al día) no altera la farmacocinética en estado estable de la digoxina administrada como una dosis diaria de 0.25 mg.

Warfarina: El tartrato de vareniclina (1 mg, dos veces al día) no altera la farmacocinética de una dosis única de warfarina (R,S). El tartrato de vareniclina no afectó el tiempo de protrombina (INR). El dejar de fumar en sí, puede provocar cambios en la farmacocinética de la warfarina.

Uso con otras terapias para dejar de fumar:

Bupropion: El tartrato de vareniclina (1 mg, dos veces por día) no alteró la farmacocinética en estado de equilibrio de bupropion (150 mg, dos veces por día).

Terapia sustitutiva de la nicotina (NRT): Cuando vareniclina (1 mg, dos veces por día) se administró en forma concomitante con una NRT (21 mg/día, transdérmico) a fumadores (n = 24) durante 12 días, hubo una reducción estadísticamente significativa en el promedio de la presión sistólica (media 2.6 mmHg) medida el día final del estudio. En este estudio, la incidencia de náuseas, cefalea, vómitos, mareos, dispepsia y fatiga fue mayor con la combinación que con la NRT sola.

No se estudió la seguridad y la eficacia de vareniclina en combinación con otras terapias para dejar de fumar.

Teratogenesis: La vareniclina no resultó teratogénica en ratas y conejos luego de dosis de hasta 15 y 30 mg/kg/día (50 y 134 veces la Cmáx en humanos, luego de 1 mg, dos veces por día, respectivamente).

Carcinogenesis: Se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas con dosis de hasta 20 mg/kg/día y de 15 mg/kg/día, respectivamente. La exposición farmacológica sistémica (Cmáx) en ratas y ratones fue 50 veces superior a la Cmáx humana, basándose en una dosis de 1 mg, dos veces al día. Los ratones o las ratas hembra que recibieron vareniclina durante 2 años, no mostraron evidencia de efectos carcinogénicos. En ratas macho (n = 65 por sexo, por grupo de dosis), se observó un aumento en la incidencia de hibernoma (tumor de la grasa parda) con la dosis del medio (1 tumor, 5 mg/kg/día, 29 veces la Cmáx humana con 1 mg, dos veces al día) y la dosis máxima (2 tumores, 15 mg/kg/día, 50 veces la Cmáx con 1 mg, dos veces al día). La relevancia clínica para los humanos no ha sido establecida.

Mutagenesis: La vareniclina no exhibió efectos genotóxicos con o sin activación metabólica, según lo demostraron los siguientes ensayos: ensayo de mutación bacteriana de Ames, ensayo CHO/HGPRT en mamíferos; y las pruebas para detectar aberraciones citogenéticas en médula ósea de ratas (in vivo) y en linfocitos humanos (in vitro).

Fertilidad: La vareniclina mostró que causa un efecto, adverso en el feto en los estudios de reproducción en animales. En la prole de ratas preñadas tratadas con vareniclina, se observaron una disminución de la fertilidad y aumentos en la respuesta auditiva evocada con una dosis oral de 15 mg/kg/día (36 veces el AUC humano con dosis de 1 mg, dos veces por día). Adicionalmente, la administración de vareniclina a conejas preñadas provocó una disminución en el peso fetal luego de una dosis oral de 30 mg/kg/día (50 veces el AUC humano con 1 mg, dos veces al día).

No se observó un deterioro de la fertilidad en las ratas que recibieron dosis de hasta 15 mg/kg/día de tartrato de vareniclina (40 veces la Cmáx humana, con dosis de 1 mg, dos veces por día).

En caso de sobredosis, se deberán instaurar las medidas de soporte convencionales que sean necesarias.

Se comprobó que la vareniclina se podía dializar en pacientes con enfermedad renal terminal. No obstante, no existe experiencia en el uso de diálisis luego de una sobredosis.

Empaque de cartón tipo cartera con 11 tabletas de 0.5 mg y 14 tabletas de 1.0 mg.
Empaque de cartón tipo cartera con 28 ó 56 tabletas de 1.0 mg.

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se administre en el embarazo y lactancia.

PFIZER, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 339M2006, SSA IV
IEAR-06330060101832/R2006