FLUOXETINA
Cápsulas
Antidepresivo
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada CÁPSULA contiene:
Clorhidrato de fluoxetina equivalente a...................... 20 mg
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
El clorhidrato de FLUOXETINA es un antidepresivo de administración oral que no está químicamente relacionado con antidepresivos tricíclicos (ATC), tetracíclicos u otros agentes antidepresivos.
Depresión: El clorhidrato de FLUOXETINA está indicado en el tratamiento de la depresión. La eficacia del clorhidrato de FLUOXETINA se estableció en estudios de 5 y 6 semanas con pacientes ambulatorios deprimidos (> 18 años de edad), cuyo diagnóstico correspondió más cercanamente a la categoría DSM III de desórdenes de depresión mayor. Un episodio de depresión mayor implica un estado de ánimo deprimido o disfórico prominente y relativamente persistente que, en general, interfiere con la actividad diaria (casi a diario, durante por lo menos 2 semanas), y debe incluir por los menos 4 de los siguientes 8 síntomas: cambio en el apetito, alteraciones del sueño, agitación o retardo psicomotor, pérdida del interés en las actividades cotidianas, disminución del interés sexual, aumento de fatiga, sentimientos de culpa o disminución de la autoestima, lentitud en el pensamiento o trastornos de la concentración, intento de suicidio o ideas suicidas.
La acción antidepresiva del clorhidrato de FLUOXETINA en los pacientes deprimidos hospitalizados no se ha establecido adecuadamente.
La eficacia del clorhidrato de FLUOXETINA en mantener una respuesta antidepresiva por hasta 38 semanas, después de un tratamiento agudo abierto de 12 semanas (50 semanas en total), se demostró en un estudio placebo controlado.
La utilidad del medicamento en los pacientes que recibieron clorhidrato de FLUOXETINA por periodos prolongados se debe revisar periódicamente.
Trastornos obsesivo-compulsivos: El clorhidrato de FLUOXETINA está indicado para el tratamiento de las obsesiones y compulsiones en pacientes con trastornos obsesivo-compulsivos (TOC), como son definidos por el DSM III-R (por ejemplo las obsesiones y compulsiones que causan ansiedad, consumen tiempo, o interfieren de manera importante con el funcionamiento social u ocupacional). La eficacia del clorhidrato de FLUOXETINA se estableció en pruebas de 13 semanas en pacientes ambulatorios con TOC cuyos diagnósticos corresponden más cercanamente a la categoría DSM III-R.
Los TOC se caracterizan por la presencia de ideas, pensamientos, impulsos, o imágenes (obsesiones) recurrentes y persistentes que son egodistónicas y/o repetitivas, con un propósito, o comportamiento intencional (compulsiones) que se reconocen por la persona como excesivas o irracionales.
La efectividad del clorhidrato de FLUOXETINA a largo plazo (más de 13 semanas) no ha sido sistemáticamente evaluada en estudios placebo controlado. Por tanto, el médico que elige el uso del clorhidrato de FLUOXETINA por periodos prolongados deberá revisar periódicamente la utilidad a largo plazo del medicamento para cada paciente.
Bulimia nerviosa: El clorhidrato de FLUOXETINA está indicado para el tratamiento de los excesos en el comer y vómitos en pacientes con bulimia nerviosa moderada a grave. La eficacia del clorhidrato de FLUOXETINA se estableció en pruebas de 8 y 16 semanas en pacientes ambulatorios con bulimia nerviosa de moderada a grave (al menos 3 episodios bulímicos por semana durante 6 meses). La efectividad del clorhidrato de FLUOXETINA en el uso a largo plazo (por más de 16 semanas) no ha sido sistemáticamente evaluada en pruebas placebo controlado. Por tanto, el médico que elige el uso de clorhidrato de FLUOXETINA por periodos prolongados debe revisar periódicamente la utilidad a largo plazo del medicamento para cada paciente.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Se presume que las acciones antidepresivas, antiobsesivocompulsivas y antibulímicas del clorhidrato de FLUOXETINA están relacionadas con su capacidad de inhibir la captura de serotonina neuronal en el sistema nervioso central (SNC).
En estudios humanos, también se ha demostrado que el clorhidrato de FLUOXETINA bloquea la captura de serotonina en las plaquetas. Los estudios en animales sugieren que el clorhidrato de FLUOXETINA es un inhibidor más potente de la captura de serotonina que de norepinefrina.
Se ha postulado que el antagonismo a receptores muscarínicos, histaminérgicos y a1-adrenérgicos están asociados con varios efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares de los antidepresivos tricíclicos clásicos (ATC).
El clorhidrato de FLUOXETINA se une a éstos y otros receptores de membrana del tejido cerebral con mucho menos potencia in vitro que los ATC.
Biodisponibilidad sistémica: En humanos, después de una dosis única de 40 mg, se observan concentraciones máximas plasmáticas de FLUOXETINA entre 15 y 55 ng/ml luego de 6 a 8 horas.
La presencia de alimento no parece afectar la biodisponibilidad sistémica de FLUOXETINA, aunque puede retrasar de manera inconsistente su absorción. Por tanto, se puede administrar con o sin alimentos. En un intervalo de concentración de 200 a 1,000 ng/ml, cerca del 94.5% del clorhidrato de FLUOXETINA está ligado a las proteínas séricas humanas in vitro, incluyendo a la albúmina y a la a1-glucoproteína. La interacción entre FLUOXETINA y otros medicamentos que se unen ampliamente a las proteínas no ha sido totalmente evaluada y puede ser importante.
Enantiómeros: El clorhidrato de FLUOXETINA es una mezcla racémica (50/50) de los enantiómeros R-fluoxetina y S-fluoxetina.
En modelos animales, ambos enantiómeros son inhibidores potentes y específicos de la captura de serotonina con actividad farmacológica equivalente. El enantiómero S-fluoxetina es eliminado más lentamente y es el predominante en el plasma en estado de equilibrio.
Metabolismo: El clorhidrato de FLUOXETINA se metaboliza de manera extensa en el hígado a norfluoxetina, y a un número de metabolitos no identificados. El único metabolito activo identificado (norfluoxetina) se forma por la desmetilación del clorhidrato de FLUOXETINA.
En modelos animales, la S-norfluoxetina es un inhibidor potente y selectivo de la captura de serotonina, y su actividad es esencialmente equivalente a la R o a la S-fluoxetina.
La R- norfluoxetina es significativamente menos potente que el fármaco original en la inhibición de la captura de serotonina. La ruta principal de eliminación parece ser el metabolismo hepático del clorhidrato de FLUOXETINA a metabolitos inactivos excretados por el riñón.
Cuestiones clínicas relacionadas con su metabolismo y eliminación: La complejidad del metabolismo del clorhidrato de FLUOXETINA posee varias consecuencias que pueden afectar su uso clínico.
Variabilidad en el metabolismo: Una porción de la población (cerca de 7%) posee una reducida actividad de la enzima citocromo P-450IID6.
Estos individuos se conocen como "metabolizadores lentos" de fármacos como debrisoquin, dextrometorfano y antidepresivos tricíclicos.
El metabolismo de R-fluoxetina en los metabolizadores lentos parece normal.
Cuando se comparan los metabolizadores normales con los metabolizadores lentos, la suma total de las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio de los 4 enantiómeros activos no es significativamente diferente. Así que, la actividad farmacodinámica neta es esencialmente la misma. Por otra parte, las vías no saturables (no IID6) también contribuyen al metabolismo de FLUOXETINA.
Esto explica cómo el antidepresivo alcanza una concentración de equilibrio, en lugar de aumentar sin alcanzar un valor límite. Debido a que el metabolismo del clorhidrato de FLUOXETINA, al igual que el de otros compuestos incluyendo los antidepresivos tricíclicos y otros antidepresivos selectivos de serotonina que requieren el sistema de citocromo P‑450IID6, la terapia concomitante con medicamentos que también se metabolizan por este sistema enzimático, puede dar lugar a interacciones farmacológicas.
Acumulación y eliminación lenta: La eliminación relativamente lenta del clorhidrato de FLUOXETINA (vida media de eliminación de 1 a 3 días después de la administración aguda, y de 4 a 6 días después de la administración crónica) y de su metabolito activo norfluoxetina (vida media de eliminación de 4 a 16 días después de la administración aguda y crónica) da lugar a una acumulación significativa de estas especies activas en el uso crónico, y un retardo en la obtención del estado de equilibrio, aun con la administración de una dosis fija.
Después de 30 días de dosificación con 40 mg/día, las concentraciones plasmáticas de FLUOXETINA se encuentran en el intervalo de 91 a 302 ng/ml, y las de norfluoxetina en el intervalo de 72 a 258 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas de FLUOXETINA resultaron mayores que las pronosticadas por estudios que utilizaron dosis únicas, debido a que el metabolismo de FLUOXETINA no es proporcional a la dosis. Sin embargo, la norfluoxetina parece poseer una farmacocinética lineal. La vida media terminal promedio después de una sola dosis fue de 8.6 días y después de dosis múltiples, de 9.3 días. Los niveles en el estado de equilibrio, después de la administración prolongada, son similares a los niveles vistos a las 4 y 5 semanas.
La vida media de eliminación larga de FLUOXETINA y norfluoxetina aseguran que, aun cuando se suspenda la administración, la sustancia activa del medicamento persistirá en el organismo por semanas (dependiendo principalmente de las características individuales del paciente, los esquemas previos de dosificación, y la duración del tratamiento previo al momento de la suspensión).
Esto es importante cuando se requiere la suspensión del medicamento, o cuando se prescribe otro fármaco que pudiera interactuar con FLUOXETINA o norfluoxetina, aun después de suspendidos.
Enfermedad hepática: Como puede predecirse a partir de su sitio primario de metabolismo, la enfermedad hepática afecta la eliminación del antidepresivo.
En un estudio en pacientes con cirrosis, la vida media de eliminación del clorhidrato de FLUOXETINA se prolongó a un promedio de 7.6 días, comparándola con el límite de 2-3 días, visto en sujetos sin enfermedad hepática.
La eliminación de la norfluoxetina también se retardó, con una duración promedio de 12 días en pacientes con cirrosis, comparándola al periodo de 7 a 9 días en los sujetos normales.
Esto sugiere que el uso de FLUOXETINA en pacientes con enfermedad hepática se debe hacer con cautela, y emplear dosis menores o menos frecuentes.
Enfermedad renal: En pacientes con depresión que se encuentran en diálisis, el clorhidrato de FLUOXETINA administrado a 20 mg/día por 2 meses produjo concentraciones plasmáticas de FLUOXETINA y norfluoxetina, en estado de equilibrio, comparables con el observado en pacientes con función renal normal. Aunque existe la posibilidad de que los metabolitos de FLUOXETINA excretados por vía renal puedan alcanzar mayores niveles en los pacientes con deterioro severo de la función renal, el uso de una dosis menor o menos frecuente no es rutinariamente necesario en pacientes en estas condiciones.
Edad: La eliminación de dosis únicas de FLUOXETINA en sujetos ancianos sanos (mayores de 65 años) no tuvo diferencias significativas de los sujetos normales más jóvenes. Sin embargo, debido a la vida media prolongada y la disposición no lineal del medicamento, un estudio de dosis única no es adecuado para descartar la posibilidad de alteraciones en la farmacocinética en el paciente anciano, en particular si presentan enfermedades sistémicas o si están recibiendo múltiples medicamentos por enfermedades intercurrentes. El efecto de la edad en el metabolismo del clorhidrato de FLUOXETINA se investigó en 260 pacientes ancianos con depresión, pero sin otra enfermedad agregada (> 60 años), quienes recibieron 20 mg de FLUOXETINA por 6 semanas. Combinadas, el clorhidrato de FLUOXETINA más la concentración plasmática de norfluoxetina fue de 209.3 + 85.7 ng/ml al final de las 6 semanas. No se observaron efectos adversos relacionados con patrones de edad en los pacientes ancianos.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de FLUOXETINA.
Inhibidores de la monoaminooxidasa: Existen reportes de reacciones graves, algunas veces fatales (incluyendo hipertermia, rigidez, mioclonos, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales y cambios en el estado mental que incluyen agitación extrema con progreso a delirio y coma).
En los pacientes que están recibiendo FLUOXETINA en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) y en pacientes que recientemente han descontinuado el tratamiento con FLUOXETINA y empezaron con IMAO. Algunos casos se presentaron con similares características al síndrome maligno neuroléptico. Por tanto, el clorhidrato de FLUOXETINA no se debe utilizar en combinación con los IMAO, o dentro de los primeros 14 días después de descontinuar el tratamiento con éstos. Debido a que el clorhidrato de FLUOXETINA y sus principales metabolitos tienen una prolongada vida media de eliminación, por lo menos 5 semanas (tal vez mayores, en especial si el clorhidrato de FLUOXETINA ha sido prescrito en forma crónica y/o en dosis altas), se debe dejar pasar un tiempo después de descontinuar el clorhidrato de FLUOXETINA, antes de empezar a administrar los IMAO.
ADVERTENCIAS:
Exantemas y posibles efectos alérgicos: En las pruebas clínicas con FLUOXETINA en los Estados Unidos, 7% de 10,728 pacientes desarrollaron varios tipos de erupciones cutáneas y/o urticaria.
Desde la introducción del clorhidrato de FLUOXETINA, en pacientes con erupción cutánea se han desarrollado efectos sistémicos, posiblemente relacionados con una vasculitis.
Aunque estos efectos son raros pueden ser graves, afectando los pulmones, riñones o hígado.
Se ha reportado la ocurrencia de muerte en asociación con estos efectos. Se han reportado eventos anafilactoides (broncospasmo, angioedema, y urticaria, solos o en combinación) y, ocasionalmente, eventos pulmonares (incluyendo procesos inflamatorios de histopatología variada y/o fibrosis). Estos eventos presentaron disnea como el único síntoma precedente. Se desconoce hasta dónde estos eventos sistémicos se relacionan, o se deben a diferentes etiologías o procesos patógenos. Más aún, no se ha identificado la base inmunológica específica subyacente.
Después de la aparición de la erupción cutánea u otros fenómenos alérgicos, para los cuales no se ha identificado una etiología alternativa, se debe suspender el clorhidrato de FLUOXETINA.
PRECAUCIONES GENERALES:
Ansiedad e insomnio: En los estudios de depresión placebo controlado realizados en los Estados Unidos, entre 12 y 16% de los pacientes tratados con clorhidrato de FLUOXETINA, y entre 7 y 9% de los pacientes tratados con placebo reportó ansiedad, nerviosismo e insomnio.
En las pruebas clínicas placebo control para los TOC, el insomnio se reportó en 28% de los pacientes tratados con clorhidrato de FLUOXETINA y en 22% de los pacientes tratados con placebo. Se reportó ansiedad en 14% de los pacientes tratados con clorhidrato de FLUOXETINA y en 7% de los pacientes tratados con placebo.
En las pruebas clínicas placebo control de bulimia nerviosa se reportó insomnio en 33% de los pacientes tratados con clorhidrato de FLUOXETINA con dosis de 60 mg, y en 13% de los pacientes tratados con placebo. Se reportaron ansiedad y nerviosismo en 15 y 11%, respectivamente, de los pacientes tratados con clorhidrato de FLUOXETINA con dosis de 60 mg, y en 9% y 5% de los pacientes tratados con placebo. En las pruebas clínicas placebo controladas de bulimia nerviosa, 8% de los pacientes tratados con clorhidrato de FLUOXETINA con dosis de 60 mg, y 4% de los pacientes tratados con placebo, reportaron disminución del apetito. Los pacientes tratados perdieron en promedio 0.45 kg comparados con una ganancia de 0.16 kg en los pacientes tratados con placebo en la prueba doble ciego de 16 semanas. Por tanto, se deben vigilar los cambios de peso durante el tratamiento.
Entre los efectos adversos más comunes asociados con la suspensión del clorhidrato de FLUOXETINA en las pruebas clínicas controladas estuvieron: ansiedad (< 2%), insomnio (< 2%) y nerviosismo (< 1%).
Alteración del apetito y peso: La pérdida de peso significativa, en especial en pacientes deprimidos con bajo peso, o en pacientes con bulimia, puede ser un resultado indeseable del tratamiento con clorhidrato de FLUOXETINA. En las pruebas clínicas placebo controladas de depresión, 11% de los pacientes tratados con clorhidrato de FLUOXETINA y 2% de los pacientes tratados con placebo reportaron anorexia.
La pérdida de peso se reportó en 1.4% de los pacientes tratados contra 0.5% de los pacientes tratados con placebo. Sin embargo, en raras ocasiones fue necesario suspender el tratamiento a causa de anorexia o pérdida de peso.
En las pruebas clínicas placebo control de TOC, 17% de los pacientes tratados con clorhidrato de FLUOXETINA y 10% de los pacientes tratados con placebo reportaron disminución del apetito. El 1% de los pacientes descontinuó el tratamiento debido a la anorexia.
Activación de manía/hipomanía: En las pruebas clínicas placebo control de depresión se reportó manía/hipomanía en 0.1% de los pacientes tratados con clorhidrato de FLUOXETINA y en 0.1% de los pacientes tratados con placebo. En todas las pruebas clínicas con el clorhidrato de FLUOXETINA 0.7% de 10,782 pacientes reportaron manía/hipomanía.
Convulsiones: En las pruebas clínicas placebo control de depresión se reportaron convulsiones (o eventos descritos como posibles convulsiones) en 0.1% de los pacientes tratados con clorhidrato de FLUOXETINA y 0.2% de los pacientes tratados con placebo. Ningún paciente reportó convulsiones en las pruebas placebo control de TOC o bulimia.
En todas las pruebas clínicas, 0.2% de 10,782 pacientes reportaron convulsiones.
El porcentaje parece ser similar al asociado con otros antidepresivos en el mercado.
El clorhidrato de FLUOXETINA se debe iniciar con cuidado en pacientes con historia de convulsiones.
Suicidio: La posibilidad de intento de suicidio es inherente a la depresión y puede persistir hasta que ocurra una remisión significativa. La supervisión cuidadosa de los pacientes de alto riesgo se debe observar al inicio del tratamiento farmacológico. Las recetas de clorhidrato de FLUOXETINA, para reducir el riesgo de sobredosis, se deben prescribir por la cantidad menor de cápsulas consistente con un manejo adecuado. Debido a la bien establecida comorbilidad entre TOC y depresión, o bulimia y depresión, se deben observar las mismas precauciones al tratar a pacientes con depresión que cuando se trate a pacientes con TOC o bulimia.
Uso en pacientes con enfermedad concomitante: La experiencia clínica con clorhidrato de FLUOXETINA en pacientes con enfermedades sistémicas intercurrentes es limitada. Se aconseja tomar precauciones al administrar clorhidrato de FLUOXETINA en pacientes con enfermedades o en condiciones que pueden afectar el metabolismo o las respuestas hemodinámicas.
El clorhidrato de FLUOXETINA no ha sido evaluado o utilizado en algún número apreciable de pacientes con historia reciente de infarto al miocardio o en enfermedad cardiaca inestable.
Los pacientes con estos diagnósticos fueron sistemáticamente excluidos de los estudios clínicos durante las pruebas premercado.
En sujetos con cirrosis hepática, la depuración del clorhidrato de FLUOXETINA y su metabolito activo, norfluoxetina, disminuyó, aumentando por tanto la vida media de eliminación de estas sustancias. Una dosis menor o menos frecuente se deberá utilizar en pacientes con cirrosis.
Los estudios en pacientes deprimidos en diálisis no revelaron una excesiva acumulación de FLUOXETINA o norfluoxetina en el plasma. El uso de una dosis menor o menos frecuente para los pacientes con insuficiencia renal no es necesaria.
En pacientes con diabetes, el clorhidrato de FLUOXETINA puede alterar el control glucémico. Han ocurrido casos de hipoglucemia durante el tratamiento con clorhidrato de FLUOXETINA, y se ha desarrollado hiperglucemia después de la suspensión del medicamento. Como con otros medicamentos administrados en pacientes con diabetes, la dosis de insulina y/o hipoglucemiantes orales puede necesitar de un ajuste cuando el tratamiento con clorhidrato de FLUOXETINA es iniciado o suspendido.
Interferencia con la actividad cognoscitiva y motora: Cualquier fármaco psicoactivo puede alterar el juicio, el pensamiento o las actividades motoras, por lo que los pacientes deben ser avisados si operan maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que estén seguros de que el tratamiento no los afecta adversamente.
Los pacientes deben informar a su médico si están recibiendo, o planean recibir, cualquier prescripción de medicamentos que no requieran receta médica, así como alcohol. Asimismo, las pacientes deben notificar a su médico si se embarazan, o planean hacerlo, durante el tratamiento. Las pacientes deben notificar a su médico si están amamantando a un lactante o si desarrollan erupciones cutáneas o urticaria.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Categoría de riesgo C: En los estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos no hubo evidencia de teratogenicidad después de la administración de hasta 12.5 y 15 mg/kg/día, respectivamente (1.5 y 3.6 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en el humano (DMRH) de 80 mg/m2) durante la organogénesis. Sin embargo, en los estudios de reproducción en ratas hubo un aumento en el número de muertes fetales, disminución en el peso de las crías, y aumento en la muerte de las crías en los primeros 7 días posteriores al parto, después de la exposición de la madre con 12 mg/kg/día (1.5 veces la DMRH en una base mg/m2) durante la gestación o 2.5 mg/kg/día (0.9 veces la DMRH en una base de mg/m2) durante la gestación o la lactancia.
El clorhidrato de FLUOXETINA se deberá utilizar durante el embarazo, sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo al feto.
Trabajo de parto y parto: No se conoce el efecto del clorhidrato de FLUOXETINA en el parto y en el trabajo de parto en humanos. Sin embargo, debido a que el clorhidrato de FLUOXETINA cruza la placenta y pudiera presentar efectos adversos en el recién nacido, se deberá utilizar durante el trabajo de parto y parto, sólo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial al producto.
Lactancia: Debido a que el clorhidrato de FLUOXETINA se excreta en la leche humana, no se recomienda la lactancia durante la administración del antidepresivo.
En una muestra de leche materna, la concentración de FLUOXETINA, más norfluoxetina fue de 10.4 mg/ml.
La concentración plasmática en la madre fue de 295.0 ng/ml. No se reportaron efectos adversos en el lactante. En otro caso, un lactante cuya madre estaba recibiendo clorhidrato de FLUOXETINA, desarrolló llanto, alteraciones del sueño, vómito y diarrea acuosa. Los niveles plasmáticos de FLUOXETINA en el lactante fueron de 340 ng/ml de FLUOXETINA y 208 ng/ml de norfluoxetina al segundo día de lactancia.
Uso pediátrico: La eficacia y seguridad en los pacientes pediátricos no se ha establecido.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Los eventos adversos son clasificados dentro del sistema categorías utilizando las siguientes definiciones:
Evento adverso frecuente: Se define como el que ocurre en una o más ocasiones en al menos 1/100 pacientes.
Eventos adversos infrecuentes: Son aquellos que ocurren en 1/100 a 1/1,000 pacientes.
Eventos adversos raros: Son aquellos que ocurren en menos de 1/1,000 pacientes.
Eventos sistémicos: Frecuentes: escalofríos. Infrecuentes: escalofríos y fiebre, edema facial, sobredosis intencional, malestar, dolor pélvico, intento de suicidio. Raros: síndrome agudo abdominal, hipotermia, daño intencional, síndrome neuroléptico maligno, reacciones de fotosensibilidad.
Sistema cardiovascular: Frecuentes: hemorragia, hipertensión. Infrecuentes: angina de pecho, arritmias, insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensión, migraña, infarto al miocardio, hipotensión ortostática, síncope, taquicardia, cefalea vascular. Raros: fibrilación auricular, bradicardia, embolia cerebral, isquemia cerebral, accidente vascular cerebral, extrasístoles, paro cardiaco, bloqueo cardiaco, palidez, desorden vascular periférico, flebitis, choque, tromboflebitis, trombosis, vasospasmo, arritmia ventricular, extrasístole ventricular, fibrilación ventricular.
Sistema digestivo: Frecuentes: aumento del apetito, náusea y vómito. Infrecuentes: estomatitis aftosa, colelitiasis, colitis, disfagia, eructos, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, glositis, sangrado de encías, hiperclorhidria, aumento en la salivación, pruebas de funcionamiento hepático anormales, melena, úlceras bucales, náusea/vómito/diarrea, úlcera gástrica, estomatitis, sed. Raros: dolor biliar, diarrea con sangre, colecistitis, úlcera duodenal, enteritis, úlcera esofágica, incontinencia fecal, hemorragia gastrointestinal, hematemesis, colitis hemorrágica, hepatitis, obstrucción intestinal, depósito graso en hígado, pancreatitis, rectorragia, hipertrofia de glándulas salivales, glositis.
Sistema endocrino: Infrecuentes: hipotiroidismo. Raros: acidosis diabética, diabetes mellitus.
Sistema linfohemático: Infrecuentes: anemia, equimosis. Raros: discrasias sanguíneas, anemia hipocrómica, leucopenia, linfedema, linfocitosis, petequias, trombocitopenia y púrpura, trombocitopénica.
Metabólico y nutricional: Frecuentes: aumento de peso. Infrecuentes: deshidratación, edema generalizado, gota, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipocaliemia, edema periférico.
Raros: intolerancia al alcohol, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento del nitrógeno ureico (BUN), aumento de la creatininfosfocinasa, hipercaliemia, hiperuricemia, hipocalcemia, anemia por deficiencia de hierro, aumento de la TGO.
Sistema músculo-esquelético: Infrecuentes: artritis, dolor óseo, bursitis, calambres en las piernas, tendosinovitis. Raros: artrosis, condrodistrofia, miastenia, miopatía, miositis, osteomielitis, osteoporosis, artritis reumatoidea.
Sistema nervioso: Frecuentes: agitación, amnesia, confusión, inestabilidad emocional, alteraciones del sueño. Infrecuentes: marcha anormal, síndrome cerebral agudo, acatisia, apatía, ataxia, síndrome bucogloso, depresión del sistema nervioso central, estimulación del SNC, despersonalización, euforia, alucinaciones, hostilidad, hipercinesia, hipertonía, hiperestesia, incoordinación, aumento de la libido, mioclonos, neuralgia, neuropatía, neurosis, reacciones paranoides, alteraciones de la personalidad, psicosis, vértigo. Raros: electroencefalograma anormal, reacciones antisociales, parestesia cirhumoral, coma, ilusiones, disartria, distonía, síndrome extrapiramidal, pie caído, hiperestesia, neuritis, parálisis, disminución de los reflejos, aumento en los reflejos, estupor.
Sistema respiratorio: Infrecuentes: asma, epistaxis, hipo o hiperventilación. Raros: apnea, atelectasias, disminución del reflejo tusígeno, enfisema, hemoptisis, hipoventilación, hipoxia, edema de laringe, edema pulmonar, neumotórax, estridor.
Piel y anexos: Infrecuentes: acné, alopecia, dermatitis por contacto, eccema, exantema maculopapular, alteraciones en la coloración de la piel, úlceras dérmicas, exantema vesiculobuloso. Raros: furunculosis, herpes zoster, hirsutismo, petequias, psoriasis, erupción purpúrica, erupción pustular, seborrea.
Sentidos especiales: Frecuentes: dolor de oído, disgeusia, tinnitus, conjuntivitis, xeroftalmía, midriasis, fotofobia. Raros: blefaritis, sordera, diplopía, exoftalmos, hemorragia ocular, glaucoma, hiperacusia, iritis, parosmia, escleritis, estrabismo, ageusia, defectos del campo visual.
Sistema urogenital: Frecuentes: poliaquiuria. Infrecuentes: aborto, albuminuria, amenorrea, anorgasmia, aumento del tamaño de los senos, mastalgia, cistitis, disuria, lactorrea, enfermedad fibroquística, hematuria, leucorrea, metrorragia, nicturia, poliuria, incontinencia urinaria, retención urinaria, urgencia urinaria, hemorragia vaginal. Raros: aumento de la turgencia de los senos, glucosuria, hipomenorrea, dolor renal, oliguria, priapismo, aumento del tamaño de fibromas uterinos.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Como en todos los medicamentos, el potencial de interacción por una variedad de mecanismos farmacodinámicos o farmacocinéticos es una posibilidad.
Medicamentos metabolizados por el citocromo P450IID6: Aproximadamente 7% de la población normal presenta un defecto genético que lleva a niveles reducidos de la actividad del citocromo P-450 y su isoenzima P450IID6. Estos individuos son llamados "metabolizadores lentos" de medicamentos, como debrisoquin, dextrometorfano y antidepresivos tricíclicos.
Varios medicamentos antidepresivos, incluyendo el clorhidrato de FLUOXETINA y otros inhibidores selectivos de la captación de serotonina, se metabolizan por esta isoenzima; así, ambas propiedades (la farmacocinética y la proporción relativa de metabolitos) están alteradas en los "metabolizadores lentos". Sin embargo, para el clorhidrato de FLUOXETINA y sus metabolitos, la suma de las concentraciones plasmáticas de 4 enantiómeros activos es comparable entre los "metabolizadores lentos" y los metabolizadores normales.
El clorhidrato de FLUOXETINA como otros agentes que son metabolizados por P450IID6, inhibe la actividad de esta isoenzima, y por tanto, puede hacer que los metabolizadores normales parezcan "metabolizadores lentos".
El tratamiento con medicamentos que son predominantemente metabolizados por el sistema P450IID6 y que presentan un índice terapéutico relativamente estrecho, deberán ser iniciados con la dosis más baja del rango terapéutico si un paciente está recibiendo clorhidrato de FLUOXETINA concomitante, o la ha recibido en las 5 semanas anteriores.
De esta manera, los requerimientos de dosificación se parecen a los de los "metabolizadores lentos". También se debe evaluar la necesidad de disminuir la dosis del medicamento original. Los medicamentos con índice terapéutico estrecho representan la mayor preocupación (flecainida, vinblastina y los ATC).
Fármacos metabolizados por el citocromo P450IIIA: En un estudio de interacción in vivo que incluye la coadministración de FLUOXETINA con dosis únicas de terfenadina (un sustrato de citocromo P450IIIA4), no se observó un aumento en las concentraciones plasmáticas de terfenadina. Además, los estudios in vitro han demostrado que el ketoconazol, un potente inhibidor de la actividad de P4501HA4, es al menos 100 veces más potente que el clorhidrato de FLUOXETINA o norfluoxetina como inhibidor del metabolismo de varios sustratos de esta enzima, incluyendo astemizol, cisaprida y midazolam. Estos datos indican que la inhibición del citocromo P450IIA4 probablemente no es de importancia clínica.
Medicamentos activos en el SNC: El riesgo de utilizar clorhidrato de FLUOXETINA en combinación con otros fármacos activos en el SNC no ha sido evaluado sistemáticamente. Sin embargo, se debe actuar con precaución si la administración concomitante del clorhidrato de FLUOXETINA y estos medicamentos es necesaria.
Al evaluar casos individuales, se deberá considerar el uso de las dosis más bajas iniciales de los medicamentos administrados simultáneamente, utilizando esquemas de titulación conservadores, y vigilando el estado clínico del paciente.
Anticonvulsivos: Los pacientes que están recibiendo dosis estables de fenitoína y carbamacepina han desarrollado concentraciones plasmáticas elevadas y toxicidad clínica por anticonvulsivos, después del inicio concomitante del tratamiento con FLUOXETINA.
Antipsicóticos: Algunos datos clínicos sugieren una posible interacción farmacodinámica y farmacocinética entre los inhibidores específicos de la recaptura de serotonina y los antipsicóticos. Se ha observado elevación de los niveles sanguíneos de haloperidol y clozapina en pacientes que están recibiendo concomitantemente FLUOXETINA. Un reporte aislado ha sugerido la posibilidad de efectos aditivos de primozide y FLUOXETINA que dieron lugar a bradicardia.
Benzodiazepinas: La vida media del diazepam, administrado simultáneamente con FLUOXETINA, puede prolongarse en algunos pacientes. La coadministración de alprazolam y FLUOXETINA ha resultado en un aumento en la concentración plasmática de alprazolam y en una mayor inhibición de la actividad psicomotora debido a un aumento en los niveles de alprazolam.
Litio: Existen reportes de aumento y disminución de los niveles de litio cuando éste se administró concomitantemente con FLUOXETINA.
Se han reportado casos de toxicidad por litio y aumento de los efectos serotoninérgicos.
Los niveles de litio se deben vigilar cuando estos dos medicamentos se administren concomitantemente.
Triptófano: Cinco pacientes que recibieron clorhidrato de FLUOXETINA en combinación con triptófano experimentaron reacciones adversas, que incluyeron agitación, inquietud y alteraciones gastrointestinales.
Otros antidepresivos: En dos estudios, los niveles plasmáticos previamente estables de imipramina y desipramina aumentaron más de 2 a 10 veces cuando el clorhidrato de FLUOXETINA se administró en combinación.
Este efecto puede persistir por 3 semanas después que FLUOXETINA ha sido descontinuado. Así, la dosis de antidepresivos tricíclicos puede necesitar de una reducción y las concentraciones plasmáticas pueden necesitar vigilarse temporalmente cuando FLUOXETINA se administra concomitantemente, o cuando ha sido recientemente suspendido.
Efectos potenciales de la administración de fármacos que se unen a las proteínas plasmáticas: Debido a que el clorhidrato de FLUOXETINA se une a las proteínas plasmáticas, la administración de FLUOXETINA a un paciente que esté recibiendo otro medicamento que se une a éstas (cumarina, digitoxina), puede causar una desviación en las concentraciones plasmáticas, resultando potenciales efectos adversos. Por el contrario, los efectos adversos pueden resultar del desplazamiento del clorhidrato de FLUOXETINA ligada a las proteínas por otro fármaco que se una a éstas con mayor afinidad.
Warfarina: Alteraciones de los efectos del anticoagulante oral, incluyendo un aumento en el sangrado, se han reportado cuando se administra FLUOXETINA con warfarina. Los pacientes que estén recibiendo tratamiento con warfarina se deben vigilar en forma cuidadosa cuando se inicia o se suspende el clorhidrato de FLUOXETINA.
Terapia electroconvulsiva (TEC): No existen estudios clínicos que establezcan el beneficio de la combinación del uso de TEC y FLUOXETINA. Existen reportes ocasionales de convulsiones prolongadas en pacientes con FLUOXETINA que recibieron TEC.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Se han reportado varios casos de hiponatremia (algunos con niveles de sodio menor a 110 mmol/l). La hiponatremia fue reversible al suspender el antidepresivo. Aunque estos casos tenían varias posibles etiologías, algunos se debieron posiblemente al síndrome de secreción inapropiado de hormona antidiurética.
La mayoría de estos casos se han presentado en ancianos y en pacientes recibiendo diuréticos, o en quienes presentaban depresión de volumen. En un estudio doble ciego placebo control, o 10 de 313 pacientes recibiendo FLUOXETINA y 6 de 320 pacientes que recibieron placebo, presentaron una disminución en el sodio sérico más bajo del rango de referencia; esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La concentración más baja observada fue de 129 mmol/l.
La disminución observada no fue clínicamente importante. Existen reportes aislados de función plaquetaria alterada y/o resultados anormales de los estudios de laboratorio en pacientes recibiendo FLUOXETINA. Mientras que ha habido reportes de sangrado anormal en varios pacientes que están recibiendo FLUOXETINA, no está claro el papel etiológico del antidepresivo en estos casos.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
No existe evidencia de carcinogenicidad, mutagenicidad, o alteración de la fertilidad con el uso del clorhidrato de FLUOXETINA.
Se han recibido reportes voluntarios de eventos adversos temporalmente asociados con el uso del clorhidrato de FLUOXETINA desde su introducción al mercado y pueden no tener una relación etiológica con el medicamento; éstos incluyen: anemia aplásica, fibrilación auricular, accidente vascular cerebral, ictericia colestásica, confusión, discinesia, neumonía eosinofílica, necrólisis epidérmica, dermatitis exfoliativa, ginecomastia, paro cardiaco, insuficiencia hepática/necrosis, hiperprolactinemia, anemia hemolítica inmune, insuficiencia renal, uso inadecuado/abuso, alteraciones de los movimientos que se desarrollan en pacientes con factores de riesgo, incluyendo medicamentos asociados con estos eventos y empeoramiento de las alteraciones preexistentes, eventos parecidos al síndrome maligno neuroléptico, pancreatitis, pancitopenia, priapismo, embolia pulmonar, prolongación del intervalo QT, síndrome de Stevens-Johnson, muerte súbita, ideas suicidas, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica, hemorragia vaginal después de la suspensión del medicamento, y comportamiento violento.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Depresión: Tratamiento inicial: se recomienda una dosis inicial de 20 mg/día administrada por la mañana. Se puede considerar un aumento en la dosis después de varias semanas, si no se observa una mejoría clínica. Las dosis por arriba de 20 mg/día pueden administrarse una vez al día (por la mañana), o dos veces al día (por la mañana y por la tarde), y no deberá exceder una dosis máxima de 80 mg/día. Como con otros medicamentos, una dosis menor o menos frecuente se deberá utilizar en pacientes con insuficiencia hepática. Una dosis menor, o menos frecuente, también se deberá considerar en pacientes ancianos y para los pacientes con enfermedad subyacente o recibiendo múltiples medicamentos. Los ajustes en las dosis para los pacientes con insuficiencia renal no son rutinariamente necesarios.
Tratamiento de mantenimiento: Los episodios agudos de depresión requieren varios meses de tratamiento prolongado o sostenido. Se desconoce si la dosis de antidepresivos necesaria para inducir remisión es idéntica a la dosis necesaria para mantener y/o sostener la eutimia.
La evaluación sistemática del clorhidrato de FLUOXETINA ha demostrado que la eficacia antidepresiva se mantiene por periodos de hasta 38 semanas, después de 12 semanas de tratamiento abierto agudo (50 semanas en total) con una dosis de 20 mg.
Trastornos obsesivos compulsivos: Tratamiento inicial: las pruebas clínicas controladas de FLUOXETINA apoyan su eficacia en el tratamiento de TOC, se administra una dosis fija diaria de 20, 40, 60 mg de FLUOXETINA o placebo.
En uno de estos estudios no se demostró una relación entre la dosis y la respuesta efectiva. Por consiguiente, se recomienda una dosis de 20 mg/día, administrada en la mañana como dosis inicial. Debido a que existe la posibilidad de una relación efectiva dosis-respuesta en el segundo estudio, se puede considerar un aumento en la dosis después de varias semanas si no se observa una mejoría clínica.
El efecto terapéutico total puede aparecer hasta 5 semanas o más de iniciado el tratamiento.
Las dosis mayores de 20 mg por día pueden administrarse un esquema una vez al día (en la mañana), o un esquema de dos veces al día (en la mañana y a mediodía). Se recomienda un intervalo de dosis de 20 a 60 mg/día. Sin embargo, dosis de hasta 80 mg/día han sido bien toleradas en un estudio abierto de TOC. La dosis máxima de FLUOXETINA no debe exceder de 80 mg/día. Como en la depresión, una dosis menor o menos frecuente se deberá administrar en pacientes con alteración hepática. Una dosificación menor o menos frecuente también se deberá administrar en los pacientes ancianos y para los pacientes con enfermedad intercurrente, o que estén recibiendo otros medicamentos. Los ajustes de dosificación en pacientes con deterioro renal no son rutinariamente necesarios.
Tratamiento de mantenimiento: Mientras que no existen estudios sistemáticos que respondan a las preguntas de por cuánto tiempo continuar con el clorhidrato de FLUOXETINA, TOC es una condición crónica y es razonable considerar la continuación del tratamiento en un paciente que esté respondiendo, aunque la eficacia del clorhidrato de FLUOXETINA después de 13 semanas no ha sido documentada en pruebas controladas.
Los pacientes han continuado el tratamiento bajo condiciones a doble ciego por un periodo adicional de hasta 6 meses sin pérdida del beneficio. Sin embargo, se deberán realizar ajustes en la dosificación para mantener al paciente en la dosificación más baja posible, y el paciente deberá ser reevaluado para determinar la necesidad del tratamiento.
Bulimia nerviosa: Tratamiento inicial: las pruebas clínicas controladas de FLUOXETINA apoyan su efectividad en el tratamiento de bulimia nerviosa en los pacientes a los que se les administró una dosis diaria fija de FLUOXETINA de 20 a 60 mg o placebo (véase Farmacocinética y farmacodinamia, y Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio). Solamente la dosis de 60 mg fue estadísticamente superior al placebo en la reducción de la frecuencia de comidas intempestivas y el vómito. En consecuencia, la dosis recomendada es de 60 mg/día, administrada por la mañana.
Para algunos pacientes es aconsejable titular hasta alcanzar esta dosis en varios días. Las dosis de FLUOXETINA por arriba de 60 mg/día no han sido sistemáticamente estudiadas en pacientes con bulimia. Como con el uso de clorhidrato de FLUOXETINA en la depresión y en TOC, dosis menores o menos frecuentes deben utilizarse en pacientes con enfermedad hepática. Dosis menores o menos frecuentes también deben considerarse en los pacientes ancianos y para los pacientes con enfermedad intercurrente, o que estén recibiendo múltiples medicamentos. Los ajustes en la dosificación en los pacientes con deterioro renal no son rutinariamente necesarios.
Tratamiento de mantenimiento: Mientras que no existen estudios sistemáticos que respondan las preguntas de por cuánto tiempo continuar el tratamiento con clorhidrato de FLUOXETINA, la bulimia es una condición crónica y es razonable considerar la continuación del tratamiento en un paciente que responde.
Aunque la eficacia del clorhidrato de FLUOXETINA después de 16 semanas no se ha documentado en pruebas controladas, algunos pacientes han continuado en el tratamiento bajo condiciones doble ciego hasta por 6 meses adicionales, sin pérdida del beneficio; sin embargo, los pacientes se deben reevaluar periódicamente para determinar si es necesario continuar el tratamiento.
Cambio del paciente a tratamiento con antidepresivos tricíclicos (ATC): Una reducción en la dosificación de ATC puede ser necesaria y necesitar la determinación temporal de las concentraciones plasmáticas de ATC cuando el clorhidrato de FLUOXETINA es administrado simultáneamente, o ha sido recientemente suspendido.
Cambio del paciente a un tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa: Deben pasar al menos 14 días entre la suspensión del tratamiento con IMAO y el inicio del tratamiento con clorhidrato de FLUOXETINA.
Además, un periodo de por lo menos 5 semanas (tal vez mayor), debe pasar después de la suspensión del clorhidrato de FLUOXETINA antes de iniciar.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:
La náusea y el vómito fueron los síntomas prominentes en los casos de sobredosis con dosis más altas de FLUOXETINA. Otros síntomas prominentes en los casos de sobredosis incluyeron agitación, inquietud, hipomanía y otros signos de excitación del SNC. Excepto por las 2 muertes, todos los casos de sobredosis se recuperaron sin secuelas. Desde su introducción, los reportes de muertes atribuidas a la sobredosis de FLUOXETINA por sí sola han sido extremadamente raros.
Manejo de sobredosis: Se debe establecer y mantener una vía aérea permeable, asegurar una adecuada oxigenación y ventilación. El carbón activado, que puede ser utilizado con sorbitol, puede resultar tanto o más efectivo que la provocación de emesis, o el lavado gástrico, y deberá considerarse en el tratamiento electivo de la sobredosis.
Se recomienda la vigilancia cardiaca y de los signos vitales, junto con medidas sintomáticas y de apoyo. No existen antídotos específicos para el clorhidrato de FLUOXETINA. Debido al gran volumen de distribución del clorhidrato de FLUOXETINA, la diuresis forzada, la hemoperfusión y la transfusión de intercambio, no proveen ningún beneficio.
Durante el manejo de los casos de sobredosis se debe considerar la posibilidad de sobredosis con múltiples medicamentos. Un caso específico incluye a los pacientes que están recibiendo, o que hayan recibido FLUOXETINA, y que pueden ingerir, por accidente o con intención, cantidades excesivas de antidepresivos tricíclicos. En tal caso, la acumulación de los tricíclicos y sus metabolitos activos pueden aumentar la posibilidad de una secuela clínica importante, y extender el tiempo necesario para la observación.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva para
médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO:
Véase Presentación o Presentaciones.
PRESENTACIÓN O PRESENTACIONES:
Fuente:
S.S.A. Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables para farmacias y
público en general a junio de 2005.
Con el objeto de demostrar la intercambiabilidad a que se refiere el artículo 75
del reglamento de Insumos para la Salud, los medicamentos que integran el
Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables han sido comparados,
siguiendo los lineamientos indicados por la NOM-177SSA1-1998, contra los
productos innovadores o de referencia enlistados en las págs. 31 a 39 donde
usted lo podrá consultar.