Paclitaxel

Solución inyectable

Antineoplásico

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con SOLUCIÓN INYECTA­BLE contiene:

Paclitaxel              30 mg        100 mg       150 mg     y      300 mg

Vehículo, c.b.p.       5 ml         16.7 ml        25 ml      y        50 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

PACLITAXEL está indicado en el tratamiento de carcinoma de mama y ovárico ­avanzados recurrentes o refractarios al tratamiento ­convencional.

CONTRAINDICACIONES:

El PACLITAXEL está contraindicado en pacientes que presenten datos de hipersensibilidad severa al PACLITAXEL o al aceite de ­castor polioxieti­lado (cremofor EL) componente de la fórmula. No se deberá administrar a pacientes con neutropenia inicial (< 1,500 células/mm3).

ADVERTENCIAS:

El PACLITAXEL deberá ser administrado bajo la supervisión de un ­médico con experiencia en el uso de medicamentos quimioterapéuticos ­utilizados para tratamiento contra el cáncer.

Con la finalidad detener el control apropiado de las complicaciones, se deberá disponer su aplicación sólo en sitios donde se disponga de las facilidades para diagnóstico y tratamiento adecuado. PACLITAXEL deberá ser administrado como una solución di­luida.

Los pacientes deberán ser pretratados con corticos­te­roides antihistamínicos y antagonistas H2, como dexametasona, difenhidramina y cimetidina o ranitidina antes de recibir paclitaxel.

Reacciones severas de hipersensibilidad (anafilácticas): Caracteri­zadas principal­mente por disnea, bochornos, dolor de pecho y taquicardia que ocurren en aproxima­damente 2% de los pacientes que reciben PACLITAXEL.

Dichas reacciones probablemente sean histaminode­pendientes.

En caso de una reacción de hipersensibilidad severa, la solución con PACLITAXEL deberá descontinuarse de inmediato y el paciente no ­deberá ser expues­to de nuevo al medicamento. Reacciones menores de hipersen­sibilidad como bochornos, salpullido, entre otros, no necesitarán interrup­ción de la terapia (véase Reacciones secundarias y adversas).

Supresión de la médula ósea (principalmente neutropenia): Es la toxicidad principal limitante de la dosis. Se deberá instituir una monito­reo frecuente de la biometría hemática durante el tratamiento con PACLITAXEL. El PACLITAXEL no debería ser administrado en pacientes con cuenta inicial de neutrófilos menor de 1,500 células/mm3.

En caso de neutropenia severa (< 500 células/mm3) durante el tratamiento con paclitaxel, se recomienda en los ciclos subsiguientes una reducción de 20% de la dosis. (Véase Reacciones secundarias y adversas).

Anormalidades severas en la conducción cardiaca: Han sido rara vez reportadas durante el tratamiento con PACLITAXEL. Si los pacientes desarrollan anormalidades significativas de la conducción durante la administración de PACLITAXEL, deberá ser instituido monitorieo electrocardio­gráfico, así como un tratamiento adecuado durante los ciclos subsiguientes con PACLITAXEL (véase Reacciones secundarias y adversas).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

El PACLITAXEL puede causar daño fetal cuando es administrado en la mujer embarazada, además mostró ser embriotóxico y fetotóxico en conejos y disminuyó la fertilidad en ratas.

No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Las mujeres con potencial para procrear deberán ser informadas para evitar el embarazo durante el tratamiento con PACLITAXEL.

Si el PACLITAXEL es utilizado durante el embarazo o si la enferma se embaraza durante el tratamiento se le ­deberá avisar del riesgo potencial. Aún se ­desconoce si el PACLITAXEL se excreta en la leche materna, por lo que se deberá descontinuar la alimentación al seno materno durante el tratamiento con PACLITAXEL.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La supresión de la médula ósea y la neuropatía periférica fueron los principales efectos adversos relacionados con las dosis asociadas con PACLITAXEL.

Comparado con los programas de infusión en 24 horas, la neutropenia fue menos co­mún con PACLITAXEL cuando se dio en tres horas de infusión.

La neutropenia fue rápidamente reversible y no empeoró con la exposición acumulativa. La frecuencia de los sín­tomas neurológicos se incrementó con la exposición repe­tida.

Efectos hematológicos y complicaciones infecciosas: El mayor efecto limitativo de la dosis del PACLITAXEL es la supresión de la médula ósea, manifestándose en neutropenia, leucopenia, trombocitopenia y anemia. La frecuencia y severidad de la toxicidad hematoló­gi­ca aumenta con la dosis especialmente en dosis que exceden los 190 mg/m2.

Cuentas de neutrófilos menores a 2,000/mm3 se presentan en 90% de los pacientes con cáncer de ovario o de mama que son tratados clínicamente con PACLITAXEL. Neutropenia severa (menos de 500/mm3) se presenta en 52% de los pacientes durante la terapia con PACLITAXEL.

Neutropenia severa 13 y 27% respectivamente, se presentó en el tratamiento clínico de pacientes con carcinoma ovárico metastático en la fase III, que reciben dosis de 135 mg/m2 o 175 mg/m2.

La aparición de la neutropenia ocurre a los 8-10 días y la cuenta más baja de neutrófilos generalmente se presenta alrededor de los 10 a 12 días siguientes a la aplicación del PACLITAXEL; la cuenta de neutrófilos generalmente se recupera 15 a 21 días después de la administración.

Se presentó leucopenia (menos de 4,000/mm3) en 90% de pacientes con cáncer de ovario o de mama que son tratados clínicamente con PACLITAXEL y fue severa (menos de 1,000/mm3) en 17% de los ­pacientes.

Fiebre asociada con PACLITAXEL se presenta en 12% de los ­tratamientos. Por lo menos un episodio de infección fue reportado en 30% de los pacien­tes. Los episodios infecciosos, incluyendo sepsis, neumonía y peritonitis, fueron fatales en 1% de los casos.

La trombocitopenia (menos de 100,000/mm3) es desarrollada menos frecuentemente que la neutropenia con al menos 1 episodio en 20% de los pacientes con cáncer de ovario o de mama tratados clínicamente con PACLITAXEL y fue severa (menos de 50,000/mm3) sólo en 7% de los pacientes. Anemia (hemoglobina menor de 11 g/dl) se presenta en 78% de los pacientes con cáncer de ovario o de mama tratados clínicamente con PACLITAXEL y fue severa en (menos de 8 g/dl) en 16% de los pacien­tes.

No se observó una relación consistente entre la dosis o frecuencia de administración y la incidencia de la anemia.

Reacciones sobre la sensibilidad: El PACLITAXEL frecuentemente produce reacciones de hipersensibilidad, las cuales pueden ser severas. Por lo menos 20% de los tratamientos con PACLITAXEL fueron asociados con reacciones de hipersensibilidad. La mayoría de las reacciones son moderadas; las principales manifestaciones son bochorno, exantema, hipoten­sión, disnea, taquicardia e hipertensión, los cuales generalmente no requieren la interrupción de la terapia con PACLITAXEL.

Las reacciones severas generalmente aparecen dentro de la primera hora de la administración de PACLITAXEL y son caracterizadas por disnea e hipotensión– lo cual requiere tratamiento–, bochorno, dolor de pecho, taquicardia, an­gioedema y urticaria generalizada y probablemente mediada por histamina.

Las reacciones severas requieren intervención terapéutica y/o descontinuación del uso de PACLITAXEL en menos de 2% de los tratamientos clí­nicos.

La causa exacta de las reacciones de hipersensibilidad es desconocida pero pueden ser resultado del uso de aceite de castor polioxietilado 35 en los concentrados de PACLITAXEL o del PACLITAXEL mismo.

Efectos sobre el sistema nervioso: La frecuencia y severidad de las manifestaciones neurológicas son dependientes de la dosis, pero no están influenciadas por la duración de la infusión.

Neuropatía periférica se ha repor­tado en 60% de los pacientes, frecuentemente manifestándose como parestesia moderada y en 52% de los pacientes sin neuropatía preexistente.

La frecuencia y severidad de la neurotoxicidad inducida por PACLITAXEL se incrementa con la dosis, especialmente en dosis que exceden 190 mg/m2. Las manifestaciones neurológicas son evidentes en 27% de los pacientes que siguen una terapia inicial y en 34-51% de los pacientes recibiendo 2-10 ciclos de terapia; tales manifestaciones tienden a empeorar cuando se incrementa la exposición a la droga. Las manifestaciones sensoriales tienden comúnmente a aumentar o cesar varios meses después de descontinuar el uso de PACLITAXEL.

Raramente se han presentado durante la administración de PACLITAXEL crisis epiléptica, síncope, ataxia y neuroence­fa­­lo­patía.

Raramente ha sido reportada neuropatía autonómica, originando ileoparálisis.

Efectos cardiovasculares: La hipotensión y la bradicardia son los efectos cardiovasculares más comunes en la terapia con PACLITAXEL. Estos efectos aparecen durante las primeras tres horas de la infusión de PACLITAXEL en 12 y 3% de todos los pacientes y en 3 y 1% de todos los ciclos de tratamiento. La frecuencia de hipotensión o bradicardia aparentemente no está influenciada por dosis o periodos o por terapia previa con antraciclina.

La mayoría de los episodios de bradicardia e hipotensión fueron asintomáticos y no requirieron tratamiento posterior o descontinuación de la droga, aunque la hipotensión asociada con reacciones de hipersensibilidad severa pueden requerir intervención. El dolor de pecho es manifestación frecuente de reacciones de hipersensibilidad.

Efectos hepáticos: Anormalidades en las pruebas de funcionamiento del hígado se han presentado en pacientes tratados con PACLITAXEL, pero no ­parecen estar relacionados con la dosis en pacientes con función hepática normal inicial. Incrementos de la concentración de fosfatasa alcalina sérica se presentan en 22% de los casos. Incrementos de las concentraciones séricas de ASAT (TGO) se presentan en 19% de los casos e incrementos sobre las concentraciones de bilirrubina sérica se presentan en 7% de los pacientes que son tratados con PACLITAXEL.

La exposición prolongada a PACLITAXEL no ha sido asociada con toxicidad hepática acumulativa.

Raramente se presentan necrosis hepática o encefalopatía hepática, ocasionando muerte en pacientes tratados con PACLITAXEL.

No existe evidencia de que la toxicidad del PACLITAXEL se vea incremen­tada en pacientes con colestasis inicial severa.

Considerando las evidencias del papel tan importante del hígado en el metabolismo del paclitaxel y que no existen datos de pacientes con enfermedad severa del hígado, la droga debe administrarse con cuidado en pacientes con deterioro hepático severo.

Efectos musculosqueléticos: Artralgia y/o mialgia comúnmente consistentes en dolor en las articulaciones grandes de brazos y piernas se presenta en 60% de los pacientes que reciben tratamiento clínico con PACLITAXEL y fue severo en 8% de los pacientes.

Las manifestaciones musculoesqueléticas comúnmente son moderadas y pasajeras. ­Aparecen de 2 a 3 días después de la administración de PACLITAXEL y ­desaparecen en unos cuantos días.

La frecuencia y severidad de la artralgia y/o mialgia no parece ser dependiente de la dosis o del programa de administración y no varía a lo largo del ­tratamiento.

Reacciones en sitio de inyección: Flebitis puede suceder después de la administración intravenosa de PACLITAXEL.

La extravasación durante la administración intravenosa puede resultar en edema, dolor, eritema e induración. La extravasación puede ­ocasionar celulitis en algunas ocasiones.

Decoloración de la piel también puede suceder. En raras ocasiones una reacción recurrente ha sido reportada en el sitio de una extravasación previa seguida de la administración de PACLITAXEL en sitio distinto, conocida como reacción dérmica evoca­tiva (recall).

Hasta el momento, no se conoce un tratamiento ­garantizado para las reacciones secundarias a la extra­vasación.

Otros: Alopecia fue observada en casi todos los ­pacientes. En las uñas y en la piel se han observado cambios menores. Se ha reportado dentro de los programas de cuidado de evolución que en muy pocas ocasiones pueden existir anormalidades en la piel relacionadas con el fenómeno de evocación después de la radioterapia.

Se observan también algunos fenómenos gastrointestinales como náuseas y vómito (en 44% de los pacientes) diarrea (en 25%) y mucositis (en 20%) dentro de los que recibieron la dosis recomendada. Estas manifestaciones fueron generalmente leves a moderadas.

Recientemente se han reportado casos de pacientes tratados con PACLITAXEL que han presentado enterocolitis neutropé­nica, obstrucciones/perforaciones intestinales y colitis isquémica.

También se han reportado casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia coincidente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

En un estudio realizado para definir la dosis para la administración de PACLITAXEL en infusión continua en 24 horas y cisplatino administrado en infusión continua a razón de 1 mg/min, la mielosupresión fue más profunda cuando el PACLITAXEL fue administrado después del cisplatino en comparación de cuando el PACLITAXEL fue administrado antes del cisplatino.

Los datos farmacocinéticos han demostrado una reducción en la eliminación de PACLITAXEL aproximadamente de 33% cuando PACLITAXEL es administrado después del cisplatino.

Datos preliminares de experimentación animal y ex vivo indican que el metabolismo del PACLITAXEL puede ser inhibido por ketoconazol. Debe guardarse precaución cuando se trate a un paciente con PACLITAXEL y que a su vez esté recibiendo ketoconazol. Reportes preliminares sugieren que los niveles plasmáticos de doxorrubicina (y su metabolito activo doxorrubuci­nol) pueden incre­men­tarse cuando PACLITAXEL y doxorrubi­cina son utilizados conjuntamente.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Aún no se ha investigado el potencial carcinogénico del PACLITAXEL. El PACLITAXEL ha demostrado ser mutagénico en mamíferos tanto en pruebas in vitro como in vivo.

Cuando el PACLITAXEL fue aplicado en ratas, la fertilidad, el número de implanta­ciones y el número de fetos vivos disminuyó. Cuando el PACLITAXEL fue aplicado en conejos durante la organogénesis, resultó ser embriotóxico y fetotóxico.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Antes de administrar PACLITAXEL en pacientes, éstos deberán ser premedicados. Dicha premedicación deberá consistir en 20 mg de dexametasona administrada oralmente (o su equivalente) aproximadamente 12 y 6 horas antes del PACLITAXEL, difenhidramina (o su equivalente) 50 mg intravenosa de 30 a 60 minutos antes de PACLITAXEL, y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) intravenosa 30 a 60 minutos antes del PACLITAXEL. La dosis recomendada de PACLITAXEL es de 175 mg/m3 admi­nistrada intravenosamente en tres horas cada tres semanas.

No se debe administrar PACLITAXEL hasta que la cuenta de neutrófilos sea por lo menos de 1,500 células/mm3 y la cuenta plaquetaria sea por lo menos de 100,000 células/mm3. Se deberá reducir en 20% la dosis en los ciclos subsecuentes cuando algún paciente presente neutropenia severa (menos de 500 células/mm3) o neuropatía periférica moderada a severa. Durante la administración de PACLITAXEL se debe usar un filtro en línea de membrana porosa menor o igual a 0.22 micras. (Véase más adelante preparación para administración intravenosa y la siguiente recomendación).

Recomendación: No se recomienda el contacto del concentrado no diluido con el plastificador PVC (cloruro de polivinilo) contenido en los equipos o aparatos utilizados en la preparación de la infusión.

Las soluciones con PACLITAXEL diluidas deberán ser almacenadas preferentemente en frascos (cristal polipropileno) o bolsas de plástico (polipro­pileno poliolefina) y administradas a través de un equipo de venoclisis forrado de polietileno con el propósito de minimizar la exposición del paciente al plastificador DEHP (di-(2-etilhexil) ftalato), el cual puede lixiviarse de las bolsas de infusión o equipos de PVC. (Véase preparación para administración intravenosa). La utilización de equipos como los filtros ELD96P IVEXHP o IV Products Inc que incorporan un tubo de entrada y salida corto forrado con PVC no han resultado en una significativa disolución de DEHP.

Advertencias en la preparación y la administración: PACLITAXEL es un medicamento citotóxico contra el cáncer. Como con otros medicamentos con alto potencial citotóxico, se debe observar precaución en el manejo de PACLITAXEL. Usar guantes es recomendable, debido a que después de la exposición tópica se ha observado picazón, sensación de quemadura y eritema. Si la solución con PACLITAXEL tiene contacto con la piel, lávese la zona de contacto inmediatamente con abundante agua y jabón.

Si el PACLITAXEL entra en contacto con membranas mucosas deberán ser enjuagadas abundantemente con agua.

Al inhalarse se ha reportado disnea, dolor torácico, sensación de quemadura ocular, dolor de garganta y náuseas.

Preparación para administración intraveno­sa: El PACLITAXEL solución inyectable debe diluirse antes de su infusión por venoclisis.

El PACLITAXEL debe ser disuelto en solución de cloruro de sodio al 0.9% y solución de dextrosa al 5% solución de cloruro de sodio al 0.9% y solución de dextrosa al 5% o en solución de dextrosa al 5% en solución de Ringer, para obtener una concentración final de 0.3 a 1.2 mg/ml. Estas soluciones son físicamente estables por más de 27 horas a temperatura ambiente (25°C aproximadamente) y en cuarto con iluminación habitual.

Al estar preparada la solución, se puede mostrar opalescente; condición atribuida a la formulación del vehículo. No se notó pérdida significativa de la potencia después de su administración a través de un equipo de venoclisis con un filtro de 0.22 micras en línea.

Cuando las diluciones con PACLITAXEL son preparadas en recipientes de PVC, los niveles extraibles del ­plastificador DEHP (di-(2 etilhexil)ftalato) aumentan dependiendo de la concentración y el tiempo de exposición con PACLITAXEL. Por lo tanto, no se recomienda el uso de equipo de venoclisis que contengan PVC, en su lugar se recomiendan los forrados con polietileno.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No se conoce ningún antídoto en la sobredosificación de PACLITAXEL. Supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis figuran entre las principales complicaciones que en forma primaria pudieran presentarse por sobredosificación.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

PACLITAXEL solución inyectable se mantiene estable hasta la fecha indicada en el empaque, cuando se almacena a temperaturas entre 4 a 8°C.

En caso de formarse pequeños depósitos, éstos se disolverán nuevamente con una pequeña o ninguna agitación una vez alcanzada la temperatura ambiente sin que se afecte la calidad del producto.

Si la solución continúa turbia o se observa un precipitado insoluble, el frasco ámpula deberá ser desechado. El congelamiento no afecta adversamente al producto. Las soluciones una vez diluidas no deben ser refrigeradas.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
Este medicamento deberá ser administrado únicamente
por médicos especialistas en oncología y con experiencia
en quimioterapia antineoplásica.

NOMBRE Y DOMICILIO DE LABORATORIO:

Véase Presentación o Presentaciones.

PRESENTACIÓN O PRESENTACIONES:

Fuente: S.S.A. Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables para farmacias y público en general al 3 de agosto de 2007.
Con el objeto de demostrar la intercambiabilidad a que se refiere el artículo 75 del reglamento de Insumos para la Salud, los medicamentos que integran
el Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables han sido comparados, siguiendo los lineamientos indicados por la NOM-177SSA1-1998,
contra los productos innovadores o de referencia enlistados en las págs. 11 a 22 donde usted lo podrá consultar.