Neurodegenerative Disorders: Cellular and Molecular Mechanisms (Alzheimer's disease)*
Gloria Adriana Castro P.**


Bases neuroanatómicas de las enfermedades neurodegenerativas


Las enfermedades neurodegenerativas comprenden un grupo muy heterogéneo de condiciones que tienen en común la destrucción, más o menos selectiva, de grupos de neuronas, con un grado variable de alteración concomitante de células no neuronales. Las bases de nuestro conocimiento sobre el tema fueron establecidas a comienzos de siglo por el neurohistólogo español Santiago Ramón y Cajal, en una serie de artículos condensados en su libro "Degeneración y Regeneración del Sistema Nervioso" (Cajal, 1928). Entre otras, existen descripciones de fenómenos clásicos como:

Los cambios neurodegenerativos que ocurren en el soma neuronal a consecuencia de un daño o lesión se llaman reacción axónica. Dentro de las primeras 48 horas, la célula muestra una transformación de los cúmulos de ergastoplasma a una dispersión granular fina (cromatólisis); este cambio se presenta primero entre el montículo axónico y el soma se hincha. El borde celular se borra y se destruye, el núcleo desaparece (pignosis), previamente se forman vacuolas y un halo perinuclear; además, desaparecen los cuerpos de Nissl.

Esta respuesta es máxima entre los 10 a 20 días después de la lesión y es más severa mientras más cercana al soma celular esté la lesión. La cantidad total de ARN citoplásmico no se altera de manera importante, existe desorganización del retículo endoplásmico rugoso con pérdida de ribosomas de las superficies exteriores de la cisterna y en consecuencia hay un incremento en el número de ribosomas libres en el citoplasma.

Simultáneamente la parte del axón distal a la lesión se vuelve irregular y se hincha ligeramente durante el primer día y se fragmenta del tercero al quinto día. De igual forma las dendritas se desintegran. La capa de mielina, ya transformada en segmentos cortos elipsoidales, sufre gradualmente una completa desintegración, y es fagocita- da por la microglia.

Teorías del origen y factores de riesgo


Actualmente no se conoce una causa de la enfermedad de Alzheimer (EA); sin embargo, existen teorías que tratan de explicar su origen, entre las principales destacan:

Una nueva teoría define la mutación de la proteína precursora del amiloide ß/A4 como factor de riesgo para padecer enfermedades neurodegenerativas: neurotoxicidad del ß amiloide: la EA se caracteriza histopatológicamente por la presencia de depósitos amiloides difusos, depósitos vasculares y plascas neuríticas. La proteína responsable de estos acúmulos es el péptido ß amiloide o ßA, de 39-42 aminoácidos. Distintos sistemas de neurotrasmisión se encuentran modificados en la EA, en particular se han descrito alteraciones en los sistemas aminoacidérgicos. Existe evidencia de que el péptido ßA sea neurotóxico "in vivo" e "in vitro", ya que se ha confirmado que aumenta el efecto neurotóxico del ácido glutámico.

Marcadores genéticos de las enfermedades neurodegenerativas


A partir de los años 70's, con el descubrimiento de las enzimas de restricción y el avance de las técnicas de restricción así como del avance de las técnicas de DNA recombinante, se descubrieron marcadores genéticos a nivel molecular que permiten, mediante estudios de ligamento realizados en familias con un patrón hereditario específico, localizar genes causantes de padecimientos específicos.

En vista de la relación de Síndrome de Down y EA se inició la búsqueda de marcadores moleculares en el cromosoma 21 ligados a la EA. Se ha localizado un gen que codifica para el precursor de la proteína beta amiloide, también en el cromosoma 21.

En 1987 se encontró asociación con el gen de la proteína APOC2 en el cromosoma 19. En 1991 se demostró el ligamento con marcadores del brazo largo del cromosoma 19. En 1992 se encontró ligamento en familias con herencia AD e inicio temprano con marcadores en los brazos largos del cromosoma 14, se sugiere la existencia de otros genes causantes de la enfermedad de Alzheimer. Se ha descrito la asociación de la apolipoproteína E alelo 4 (APOE 4) con EA familiar de aparición tardía y enfermedad esporádica. Las APOE son isoformas que tienen un papel muy importante en el metabolismo del péptido ß, y APOE 4 puede aumentar la susceptibilidad genética (factor de riesgo) para la expresión clínica de EA.

Histopatología y anatomía patológica (Patrones topográficos en el compromiso de la corteza en la enfermedad de Alzheimer)


A nivel histológico la EA se caracteriza por la acumulación de proteínas anormales insolubles que se organizan en dos tipos de lesiones principales: las placas seniles o neuríticas (PN) y las marañas neurofibrilares (MNF). La formación de MNF a menudo se acompaña de procesos neuríticos anormales en el neurópilo que son inmunoreactivos a la proteína tau y que han sido denominados "hilillos del neurópilo". Estas estructuras filiformes parecen correlacionar con la severidad de la demencia y con el número de MNF. Otras lesiones histopatológicas comunes son la degeneración gránulo-vacuolar y los cuerpos de Hirano, que se presentan preferentemente en las neuronas piramidales del hipocampo. La pérdida neuronal y la gliosis son también hallazgos comunes en los cerebros de los casos de Alzheimer.

El análisis de los patrones de distribución topográfica de las lesiones en la enfermedad de Alzheimer agrega una nueva dimensión -desde el punto de la neurobiología de sistemas- a la comprensión de la fisiopatología de esta condición. Este enfoque es evidentemente fundamental en el cerebro, que es el órgano con la mayor diversidad fenotípica (anatómica, bioquímica, funcional y molecular) entre sus células, y en el cual no es razonable considerar el rol de ningún agente trófico o tóxico ignorando conjuntos de células con una organización tridimensional altamente compleja, algunas de las cuales parecen ser altamente susceptibles y otras muy resistentes a la enfermedad.

La gran mayoría de los estudios revelan un patrón relativamente estereotipado en el compromiso cortical: las regiones más fuertemente afectadas incluyen las cortezas entorinal (área 28 de Brodmann) y peririnal (área 35), el hipocampo subyacente, y la corteza temporopolar (área 38). Comparadas con estas últimas, la mayor parte del resto de las cortezas asociativas desarrollan una densidad de lesiones intermedia, en tanto que -en general- las áreas corticales primarias, tanto motoras como sensoriales desarrollan las densidades más bajas de lesiones en toda la corteza cerebral. La opinión prevalente sostiene que aquellas regiones con las densidades más altas de lesiones se comprometen más temprano en el curso de la enfermedad, y también desarrollan el grado de atrofia más severo en el transcurso del proceso patológico. Aparte del patrón topográfico grueso ya aludido, existe también predilección laminar bastante consistente en la distribución de las lesiones. Este patrón es válido tanto para regiones alo- como iso (neo) corticales, y en general consiste en una mayor densidad de lesiones en capas que contienen neuronas de proyección (cortico-corticales y cortico-subcorticales), comparadas con capas que reciben proyecciones subcorticales (p.e capas IV y VI de la neocorteza), que desarrollan una densidad de lesiones menor que las primeras. Los dos aspectos anteriores; es decir, la distribución topográfica general y la distribución laminar de las lesiones, no agotan todas las inhomogeneidades fisiopatológicamente significativas en su distribución. Se ha descubierto un nuevo patrón de distribución selectiva de las lesiones en el plano tangencial (paralelo a la superficie de la piamadre y perpendicular al patrón laminar aludido más arriba). Este nuevo patrón refleja el compromiso de componentes de los módulos (conjuntos de columnas corticales que constituyen unidades funcionales) que forman la corteza visual primaria, y que probablemente ocurre también en todas las otras áreas cerebrales afectadas por la enfermedad de Alzheimer.

El lóbulo temporal medio está severamente lesionado por la patología de la enfermedad de Alzheimer. Específicamente, el hipocampo, la corteza uncal, la amígdala corticomedial, el giro del parahipocampo, junto con las áreas asociativas de la corteza parieto-temporal y la prefrontal son las áreas más vulnerables.

Los hallazgos descritos demuestran que el compromiso cortical en la EA es extenso y abundante, pero no difuso, aleatorio o caótico, ya que los patrones altamente estereotipados del compromiso tridimensional de la corteza indican que hay blancos bastante selectivos del proceso patobiológico, como grupos cada vez más claramente identificables de neuronas que son considerablemente menos afectadas.

Mecanismos de recuperación neuronal


La recuperación neuronal de niveles funcionales por enfermedades neurodegenerativas, o al menos el intento por restablecer los niveles funcionales cercanos a los existentes antes de la lesión, involucra mecanismos adaptativos de neuroplasticidad:


Trasplante de tejido cerebral y enfermedades neurodegenerativas


Como el tejido dañado no es capaz de recuperar su funcionalidad por sí mismo se han empleado modelos animales de degeneración y regeneración neuronal.

En referencia al trasplante de tejido cerebral en enfermedades neurodegenerativas, su objetivo es implantar en el cerebro dañado células capaces de inducir la viabilidad del tejido trasplantado, preferentemente tejido fetal, ya que muestran una inducción celular previa por acción de factores bioquímicos y genéticos reguladores. Posteriormente, la proliferación regional se establece al contacto con el tejido del huésped e inicia un aumento de la expresión de los genes relacionados con las características propias de todas las células nerviosas diferenciadas; tanto en los genes involucrados en las propiedades fenotípicas de cada tipo neuronal, como los referentes a la posición de la neurona dentro del cerebro. Y considerando ese "status inmunológico privilegiado" del cerebro, al integrarse el trasplante, la diferenciación cuantitativa de neuronas permitirá posteriormente el restablecimiento de circuitos neuronales.

Este modelo hipotético de recuperación neuronal, basado en los hallazgos resumidos en relación a los factores topográficos, moleculares y genéticos, integra los enfoques de la neurobiología de sistemas fundamentales para lograr diseñar nuevas estrategias profilácticas y paliativas contra la enfermedad de Alzheimer.


*Curso Internacional efectuado del 21 al 22 de septiembre de 1996 en Puebla, México.
**Internado en Investigación. Programa AFINES.