En la literatura médica se ha escrito que la adenosina participa en la regulación de diferentes especies de la vida celular, principalmente dentro del sistema nervioso central. En México, un grupo de investigadores, coordinado por el doctor Enrique Piña, investigador de la Facultad de Medicina, es pionero al trabajar sobre respuestas metabólicas de adenosina registradas en hepatocitos aislados; específicamente sobre gluconeogénesis y ureogénesis; es decir, en producción de glucosa, urea y AMPc.

Este proyecto de investigación, intitulado "Mecanismo de acción de la adenosina en la regulación del metabolismo hepático", pretende explorar si las acciones metabólicas de la adenosina en hígado involucran uno o varios sistemas de transducción e investigar la participación de un canal iónico para el calcio regulado por la adenosina en células aisladas de hígado de rata.

La adenosina es una molécula que puede funcionar como un agonista; es decir, puede acoplarse a un receptor para enviar un mensaje y también puede secretarse en células distantes para llevar a otras el mensaje que se envía desde algún sitio diferente. "La forma como sucede esta comunicación es por medio de un receptor, ya que la adenosina como nucleótido es una molécula grande que no logra ingresar al interior de la célula, por lo que requiere de un receptor en el exterior para trasmitirle información, este receptor está acoplado a una proteína G y a un efector. Hasta el momento, se sabe que los receptores de adenosina pueden acoplarse tanto a la adeninato ciclasa como al segundo mensajero y al calcio citosólico", señaló la doctora Eugenia Torres en entrevista para la Gaceta.

"Durante mucho tiempo han sido una incógnita las funciones de la adenosina, especialmente cómo se producen sus efectos en células hepáticas", señaló la maestra en ciencias Raquel Guinzberg Perrusquía. Por tal motivo, el grupo de investigadores de las Facultades de Medicina y de Medicina Veterinaria y Zootecnia, conformado también por el maestro en ciencias Antonio Díaz Cruz, el biólogo Héctor Riveros Rosas, la médico cirujano Rosa Elizabeth González Benítez, la QFB Alicia Falcón Neri, la Biol. Exp. Alicia Vega, el MVZ Gonzalo Villar Patiño, los pasantes de las carreras de Médico Cirujano y de MVZ, Claudia Susana Calderón Cortés y Maurilio Serret González, respectivamente, han tratado de demostrar la presencia de receptores específicos para la adenosina en el hígado y no sólo en las células donde actuará como metabolito, sino también como una hormona, como lo hace en el sistema nervioso.

Después de varios años de trabajo, mencionó la maestra Raquel Guinzberg, han logrado descubrir que los efectos de la adenosina se encuentran mediados por calcio, probablemente por un receptor de tipo A3; es decir, por un mecanismo de liberación de calcio intracelular o por medio de canales. Actualmente, tratan de desarrollar aspectos de biología molecular para identificar el gen y poder secuenciarlo como tal, ante la presencia de un receptor que estimula un aumento en la concentración libre de calcio y éste, a su vez, podrá inducir una respuesta metabólica.

"Se han descrito hasta ahora receptores de adenosina tipos A1, A2 y A3. Los mecanismos de transducción son diferentes en cada uno de ellos; por ejemplo, el A1 está acoplado a la adeninato ciclasa de manera inhibitoria, el A2 de manera estimulatoria y el A3, que parece que comparte el mecanismo de transducción con A1; esto es, la inhibición de la formación del AMPc no puede actuar también al inducir un incremento en la concentración de calcio citosólico", señaló la doctora Eugenia Torres.

Cabe señalar que estos receptores de adenosina están caracterizados de manera farmacológica en sistemas modelo, o sea en células que sirven para expresar las clonas y los genes que van a dar lugar a estas proteínas donde se sobre-expresan en grandes cantidades.

Asimismo, la adenosina es utilizada como un segundo mensajero que actúa sobre el receptor y éste, a su vez, sobre una proteína, la cual actuará sobre otro mensajero que podría ser el calcio. "Esta información era desconocida en la literatura médica, por lo que somos los primeros en reportar los efectos de la adenosina en el hígado y específicamente sobre hepatocitos, neurogenes, producción de urea, glucosa y AMPc", apuntó la maestra en ciencias Raquel Guinzberg.

También se han medido los receptores de manera indirecta en el hígado, porque es muy pequeña la cantidad presentada. "Sabemos de la existencia de respuesta de adenosina porque se han medido sus efectos metabólicos y en este sentido debe actuar como otras hormonas que disparan las mismas respuestas por medio de un sistema de transducción; los efectos metabólicos medidos son la ureogénesis, la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Sin embargo, dichos efectos podrían ser inducidos por otras hormonas, producidas por células hepáticas no epiteliales, por esta razón intentamos descubrir si los segundos mensajeros se generan en el hígado como consecuencia de la estimulación de la adenosina o de otros agonistas sintéticos no degradables, pues la adenosina ingresaría eventualmente a la célula y podría ser utilizada para cubrir otras funciones de tipo metabólico. Dentro de los intentos realizados se encuentra la medición de receptores por ligandos radioactivos; sin embargo, su uso no ha sido muy efectivo por la baja actividad específica de los isótopos marcados y por la imposibilidad de detectar la cantidad exacta de receptores para determinar el número de sitios donde se ubican. Por ello, pensamos que con el advenimiento de agonistas o antagonistas para medir estos receptores marcados con moléculas más activas, sería más fácil cuantificarlos", dijo la doctora Eugenia Torres.

Hasta el momento se cono- cen efectos metabólicos por estimulación de un segundo mensajero, por ejemplo en la ureogénesis (vía compartamentalizada, cuya enzima clave para su regulación se encuentra en la mitocondria). Se cree que el calcio es el segundo mensajero, pues el AMPc podría estar modificado; pero éste requiere de una enzima blanco (proteína cinasa), cuya existencia no se ha demostrado en la mitocondria. Otra forma sería la fosforilación de la proteína, pero tampoco se tienen identificadas algunas evidencias de una fosforilación protéica en la mitocondria. Se sabe que una modificación en la concentración citosólica de calcio es capaz de alterar la concentración mitocondrial de este ión y que la sensibilidad de la enzima blanco en la ureogénesis es sensible a estos cambios.

También se tienen datos que apuntarían a mostrar que el magnesio puede regular esta vía metabólica a través de su alteración en la concentración base inducida por AMPc, pues dicho efecto sugiere de manera indirecta, un incremento de magnesio en el citosol, y por lo tanto, un aumento en la actividad de la enzima.

En el caso de la glucogenólisis, mencionó la doctora Torres, la evidencia de la acción de la adenosina es más directa, pues los cambios en AMPc modulan la actividad de la vía metabólica, ya que la reacción de las fosforilazas cinasa y otras son blancos a la acción de la proteína cinasa que es estimulada por AMPc. De esta manera, se ha establecido la correlación entre el efecto hormonal de la adenosina con las vías metabólicas al interior; y, ahora, el siguiente paso consiste en evaluar la cantidad de receptores a través del advenimiento de ligandos con mayor potencia o con herramientas de la biología molecular. También está midiendo la generación de segundos mensajeros que permitirá ver la señal generada por el receptor de manera amplificada.

Actualmente, continuó, se explora este proceso en el hígado, pero también en otras células hepáticas no epiteliales, con el fin de conocer las respuestas medidas en el hepatocito, o en su caso, tratar de averiguar si son consecuencia de la estimulación de adenosina sobre otras células, y éstas generen algún tipo de hormona proveniente del hepatocito. Además, el grupo de investigación estudia las células del hepatoma, modificación en una célula cancerosa en relación con una normal, por lo que se pretende conocer el tipo de señales a las que obedece, pues un hepatoma no responde a muchos agonistas a los que sí responden los hepatocitos. Por esta razón, este estudio mostrará si las células transformadas mantienen una respuesta de tipo purinérgico P2 y de adenosina P1 y si están en la misma proporción a la que existe en el hepatocito.

Finalmente, la doctora Raquel Guinzberg marcó la importancia de la actuación de la adenosina en el hígado como un tejido clave en el metabolismo de un organismo. Mientras que la doctora Eugenia Torres resaltó las evidencias de la participación de la adenosina en la acción cardíaca y en otros tejidos excitables y el hecho de tener la información del efecto hormonal en hígado, da la pauta para pensar en otros tejidos como el riñón u otros de la misma naturaleza (no excitables), a pesar de no haberse demostrado una actuación directa de esta hormona sobre ellos, hasta ahora.

De esta manera, el proyecto reseñado se encuentra en un proceso incipiente de investigación, por lo que se espera en un futuro, no muy lejano, conocer resultados de aplicabilidad a fin de obtener beneficios de caracter médico.