Efecto de la restricción prenatal de aminoácidos esenciales (triptófano) y la rehabilitación nutricional sobre la maduración morfológica de la corteza cerebral de rata
Dra. G. Adriana Castro Pacheco
Programa AFINES. Servicio Social en Investigación
Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Neurológicas, CMNSXXI
Los efectos de la desnutrición sobre el desarrollo del cerebro se encuentran apoyados por numerosos estudios con empleo de diferentes modelos animales. Se sabe que la restricción en alimento total o de nutrimentos específicos puede interferir con el crecimiento y desarrollo del SNC, con la producción de alteraciones morfológicas, bioquímicas y fisiológicas de estructuras cerebrales. Otros estudios demuestran que un factor determinante en el decremento del peso cerebral por la desnutrición es la reducción del número de células, ya que la desnutrición interfiere con la proliferación celular en muchos órganos incluido el cerebro, de esta manera la disminución del ciclo replicativo celular durante el desarrollo cerebral bajo desnutrición, ocasiona un decremento en la síntesis de ADN, sobre todo si la desnutrición ocurre en la fase S (síntesis de proteínas) que es más sensitiva a deficiencia proteíca; la deficiencia calórica afecta principalmente la fase G2.
Lo anterior ocasiona una disminución en el número de células, exceso de células indiferenciadas, estratificación cortical poco definida, reducción en la proliferación y migración celular que ocasiona un decremento en el grosor y la densidad cortical. Este retraso en la proliferación afecta principalmente a las células gliales y a las interneuronas de la corteza cerebral, cuya etapa de máxima proliferación ocurre después del nacimiento. Aunado al retraso en la migración celular, también se altera el proceso de sinaptogénesis, reduciéndose el número de axones terminales en la corteza cerebral y disminuyendo la amplitud de los árboles dendríticos y el número de espinas dendríticas por unidad de área. La mielinización también se afecta, disminuye el número de oligodendrocitos en la corteza cerebral, disminuyen los diámetros axonales y aumentan los axones premielinizados con disminución del número de laminillas mielínicas.
El sistema serotoninérgico es un grupo de neuronas situadas en el núcleo del rafe del tallo cerebral, sus prolongaciones axónicas forman las vías serotoninérgicas que inervan importantes áreas del sistema nervioso central, estas neuronas se diferencian tempranamente (a partir del día 11 del desarrollo prenatal) y rápidamente establecen conexiones serotoninérgicas con estructuras inmaduras, en las que se incluye la neocorteza. La desnutrición durante las primeras etapas del desarrollo y en la edad adulta, produce una alteración específica sobre el sistema serotoninérgico cerebral. Estas neuronas sintetizan un neurotransmisor que es la 5-hidroxitriptamina (serotonina o 5-HT) e inician su función durante el periodo fetal tanto en el cerebro de rata como en el humano.
El L-triptófano plasmático (L-Trp) es un aminoácido esencial que se encuentra en dos fracciones: una ligada a la albúmina y otra libre; la relación del L-Trp unido con la fracción libre determina que ésta última pase en mayor o menor concentración la barrera hemato-encefálica (BHE) y al llegar al tejido cerebral sea captada por neuronas serotoninérgicas para iniciar la síntesis del neurotransmisor. Una vez que el L-triptófano pasa la BHE de inmediato es captado por las neuronas, en donde es hidroxilado por la enzima 5-hidroxilasa (L-triptófano 5-monooxigenasa. EC 1.14, 16.4, T-5H). La T-5H cataliza la inserción de oxígeno molecular en la posición 5 del L-Trp en tanto el otro átomo de oxígeno es reducido a agua, esta reacción requiere de un cofactor que es la tetrahidrobiopterina (BH4), que dona electrones para reducir al oxígeno y formar oxhidrilos. Así el L-Trp se transforma en el 5-hidroxitriptófano que de inmediato es descarboxilado por la enzima descarboxilasa de los aminoácidos aromáticos, para producir la 5-HT. El contenido de 5-HT es bajo en dietas con restricción en contenido proteico y en los contenidos de algunos aminoácidos neutrales (isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, triptófano y valina). Las proteínas de maíz son las más deficientes en triptófano (y lisina) de todas las proteínas ingeridas por el hombre. Presumiblemente, la baja concentración de los niveles de 5-HT en el cerebro y 5-HIAA en estos animales se refleja parcialmente en un decremento en la formación secundaria de 5-HT por la deficiencia de substrato. Estos resultados indican que los cerebros de ratas alimentadas con maíz disminuye la síntesis cerebral de serotonina.
La 5-HT presente en el SNC fetal asume probablemente un papel como neurotransmisor en la maduración cerebral. Uno de los mecanismos por los cuales la serotonina influencia la madurez neuronal es por inhibición de motilidad y sinaptogénesis de conos de crecimiento identificados en cultivos neuronales. Se ha visto que posiblemente, receptores de serotonina en el tejido fetal, intervengan en el desarrollo neuronal. La 5-HT cerebral es el neurotransmisor que participa en diversas funciones del SNC durante la embriogénesis y etapas posteriores de maduración cerebral, parece tener un papel importante en el crecimiento y diferenciación neuronal.
La complejidad funcional del SNC implica una gran diversidad en el número, tipo y función de sus elementos, éstos forman una gran red plástica de circuitos que se mantienen en constante movimiento, capaces de responder a presiones ambientales, lesiones o modificaciones del estado interno del organismo. Esta capacidad de cambio se conoce como plasticidad del SNC y gracias a ella pueden mediarse las diversas respuestas adaptativas.
Es generalmente aceptado que ciertas neuronas en el SNC mantienen cierto potencial para realizar nuevas uniones sinápticas postnatalmente en respuesta a lesiones u otros estímulos. Estos procesos han sido definidos como sinaptogénesis reactiva, que implican una reacción al estímulo tal como una lesión que no es parte del desarrollo normal.
La formación de brotes axonales parece tener dos requerimientos esenciales: la presencia de moléculas específicas, factores tróficos y la existencia de un substrato apropiado para la adhesión y el crecimiento de las nuevas fibras. Aquí, la serotonina tiene su papel preponderante para la recuperación de circuitos neuronales durante la rehabilitación nutricional, debido a su participación en la ontogenia y su papel trófico ya mencionado.
De todos los sistemas, el sistema serotoninérgico es el más vulnerable a deficiencia de proteínas. En el cerebro de rata, la síntesis de serotonina es particularmente sensible a las variaciones en las concentraciones de triptófano, porque su enzima sintética, triptófano hidroxilasa, no es saturada cuando el sustrato se encuentra deficiente bajo condiciones fisiológicas normales.
Alteraciones a otros niveles de neurotransmisores han sido observadas en cerebros de ratas desnutridas. Fernstrom y Wurtman observaron bajas concentraciones de triptófano, serotonina y ácido 5-hidroxiindolacético en los cerebros de ratas alimentadas con maíz, el cual es bajo en proteínas y triptófano.
Se han tenido numerosas controversias en relación con la reversibilidad de los cambios inducidos por la restricción de nutrientes en animales de laboratorio.
Los efectos de la malnutrición sobre el desarrollo del cerebro, particularmente caracterizado por la reducción en el número de neuronas, del árbol dendrítico y el decremento en el número de espinas dendríticas son de las alteraciones mejor descritas.
El crecimiento del cerebro y de otros órganos ocurre por un incremento en el número de células (hiperplasia) y por incremento en el tamaño celular (hipertrofia).
La malnutrición antes del nacimiento decrementa el contenido total de ADN, lo que resulta en un decremento total en el número de células cerebrales. Esta reducción persiste si la rehabilitación nutricional no es instituida antes de que el periodo de división celular haya terminado.
Según algunos autores, cuando la desnutrición afecta a la primera fase de crecimiento, origina una reducción irreversible en el número de células, y la misma agresión en la segunda fase condiciona una disminución del tamaño celular, pero que es recuperable si posteriormente se restablece el equilibrio nutricional.
En contraste, la malnutrición después del nacimiento resulta en una reducción de ADN en las proteínas, la cual es reversible por rehabilitación nutricional.
Los efectos de la malnutrición sobre el crecimiento celular dependen del patrón de crecimiento celular del cerebro, del periodo del desarrollo en que ocurre la malnutrición y del tiempo que dura la malnutrición. Estos datos demuestran que la malnutrición afecta al desarrollo cerebral de diferentes formas en diferentes regiones.